引言
上海藥物研究所通過深度學習技術發現p300/CBP組蛋白乙酰轉移酶先導化合物,然后通過結構改造發現活性最強的抑制劑。
先睹為快
靶點??
p300/CBP組蛋白乙酰轉移酶
模型訓練庫
ChEMBL 數據庫(~200000個小分子)
已報道的p300 抑制劑(135個小分子)
Asinex和ChemBridge的大環化合物數據庫(38176個小分子)
計算方法
LSTM(長短期記憶)神經網絡模型生成分子庫
分子對接
計算軟件
RDKit,Glide
計算流程
作者利用ChEMBL中的類藥分子訓練LSTM(長短期記憶)神經網絡模型,然后利用已發表的135個p300抑制劑和576個大環分子作為微調,生成了672個分子,然后結合類藥性、藥物結構復雜程度以及分子對接的打分,選擇排名前20的化合物進行肉眼篩選,選擇其中的B003進行化學合成以及生物活性測試,發現活性為10nM,基于B003進行結構改造和優化,發現目前活性活性最強,選擇性最好的B026化合物(1.8nM)。
p300/CBP先導化合物的發現
作者首先基于ChEMBL數據庫中大約200,000個化合物用于訓練(train)構建LSTM(長短期記憶)神經網絡模型,隨后基于ECFP4特征,使用Butina算法對Asinex和ChemBridge的大環化合物數據庫中38,176個分子進行聚類,得到額外的576個大環分子,這些分子與已發表的135個p300抑制劑被用于模型的微調(fine-tune)。模型采用ADAM算法進行優化,得到準確度可靠的LSTM分子生成模型(由三個LSTM層、三個Dropout層、一個TimeDistributed層和一個用于激活過程的Softmax函數組成)?;谠撃P蜕梢幌盗杏袧摿Φ膒300抑制劑并進一步篩選,最終得到一種符合篩選規則(類藥性、結構復雜性、對接分數)的新的有效的p300抑制劑–B003(圖2)。
分子對接
作者以Glide SP(標準精度)進行分子對接研究,通過富集分析評估p300對接模型是否能夠區分已發表的p300抑制劑和DecyFinder50產生的陰性分子。對接模型在2%排名靠前的分子中達到了約70%的準確率,總體ROC得分為0.61(圖3),說明了對接模型的可靠性。分子對接預測的結合模式分析表明,B003和A-485與p300具有相似的特異性相互作用,包括Gln-1455與甲基尿素部分之間的兩個氫鍵,惡唑烷二酮的4’羰基與Ser-1400之間的氫鍵作用,以及與酰胺羰基的水介導氫鍵作用(圖1B)。
結構優化
作者以B003作為先導化合物,進行了系統的構效關系(SAR)研究,以進一步提高藥效以及藥物代謝和藥代動力學(DMPK)性質。利用放射性乙酰轉移酶活性測定,評價化合物對p300活性的抑制作用。最終得到一種非常有前途的p300/CBP HAT抑制劑B026,可作為潛在的臨床開發候選藥物進行廣泛的臨床前研究。


圖1.人工智能輔助藥物發現新型p300抑制劑的工作流程
圖片來源JMC?

圖2.前20個AI提出的p300抑制劑的化學空間
圖片來源JMC

圖3.對p300結合親和力預測的富集評估
圖片來源JMC
?

圖4. p300/CBP抑制劑B026的發現流程
圖片來源JMC
參考文獻:
Yang Y, Zhang R, Li Z, et al. Discovery of Highly Potent, Selective, and Orally Efficacious p300/CBP Histone Acetyltransferases Inhibitors[J]. Journal of Medicinal Chemistry, 2020.