引言
新型冠狀病毒（SARS-CoV-2）已在全球范圍內爆發，藥物研發刻不容緩。計算機輔助藥物設計（CADD）作為加速藥物發現的有效策略，能否在此次疫情中發揮作用？前面有大量計算相關研究，但都很少有實驗驗證的案例，華東理工大學李洪林團隊和武漢大學病毒學國家重點實驗室徐可合作，通過虛擬篩選發現對新型冠狀病毒SARS-CoV-2有效的廣譜抗病毒獲選藥物，成為CADD加速藥物發現的成功案例。
先睹為快
靶點
hDHODH：二氫乳清酸脫氫酶（PDB ID：1D3G）
數據庫
SPECS數據庫（~280000個小分子）
計算方法? ?
分子對接
Prime/MM-GBSA
相似度分析與聚類分析
計算軟件
Schro?dinger LLC、Pipeline Pilot 7.5
計算流程
李洪林/徐可團隊應用分子對接和MM-GBSA研究相結合的有效虛擬篩選策略來發現二氫乳清酸脫氫酶(hDHODH)抑制劑。依次通過分子對接、Prime/MM-GBSA、相似度分析與聚類分析等方法，篩選了SPECS數據庫中約28萬個小分子，選出了47個化合物進行生物活性測試，其中18個化合物的IC50值在0.11~18.8μM，表明它們是一種新的hDHODH抑制劑。隨后研究團隊進行了結構優化最終發現了兩種強效的DHODH抑制劑，S312和S416。這兩種新型抑制劑表現出良好的廣譜抗病毒藥效，包括新型冠狀病毒SARS-CoV-2，可作為流感病毒治療的候選藥物。
背景
新型冠狀病毒（SARS-CoV-2）已在全球范圍內爆發，危害程度也被定義為“大流行”?，F有的直接作用抗病毒(DAA)藥物由于病毒特異性不能立即應用于新的病毒，因此，宿主靶向抗病毒(HTA)藥物通過阻斷病毒復制和克服潛在的病毒誘變，在對抗廣譜病毒方面具有許多優勢。
基于結構的虛擬篩選
華東理工大學李洪林團隊和武漢大學病毒學國家重點實驗室徐可團隊合作，針對抗病毒靶點二氫乳清酸脫氫酶(hDHODH)開展基于結構的虛擬篩選，依次通過分子對接、Prime/MM-GBSA、相似度分析與聚類分析等方法，篩選了SPECS數據庫中約28萬個小分子，選出了47個化合物進行生物活性測試，其中18個化合物的IC50值在0.11~18.8μM，表明它們是一種新的hDHODH抑制劑。隨后研究團隊進行了結構優化最終發現了兩種強效的DHODH抑制劑，S312和S416。發現了兩種強效的二氫乳清酸脫氫酶（DHODH）抑制劑，S312和S416，對各種RNA病毒，包括甲型流感病毒(H1N1，H3N2，H9N2)，寨卡病毒，埃博拉病毒，特別是最近出現的新型冠狀病毒SARS-CoV-2都顯示出廣譜的抗病毒作用，首次證實了DHODH抑制劑能夠通過抑制病毒復制和調節免疫兩種途徑發揮廣譜抗病毒藥效。
體內活性驗證
研究團隊首次在動物體內證實DHODH候選藥物可以100%保護小鼠免受致命流感的攻擊，這與DAA藥物一樣好，甚至在DAA藥物不再有效的感染后期也有效。研究團隊進而提出DAA和HTA聯合用藥是一種很有前途的抗病毒治療策略，并證明S312在治療嚴重感染動物的晚期流感疾病方面比奧司他韋顯示出更多的優勢。在國內新冠疫情爆發期間，該研究團隊迅速展開了兩DHODH抑制劑S416和S312抗新冠病毒的活性測試，其中S416細胞試驗抗病毒作用比瑞德西韋和氯喹分別強45倍和60余倍。到目前為止，在SARS-CoV-2感染的細胞中，S416被報道是最有效的抑制劑，其EC50為17nM，SI值>5882。
圖1. 新型高效DHODH抑制劑的發現流程.
圖片來源：bioRxiv
?圖2. S312在甲型流感病毒感染小鼠體內的抗病毒活性
圖片來源：bioRxiv
參考文獻
Novel and potent inhibitors targeting DHODH, a rate-limiting enzyme in de novo pyrimidine biosynthesis, are broad-spectrum antiviral against RNA viruses including newly emerged coronavirus SARS-CoV-2.?Rui Xiong, Leike Zhang, Shiliang Li, Yuan Sun, Minyi Ding, Yong Wang, Yongliang Zhao, Yan Wu, Weijuan Shang, Xiaming Jiang, Jiwei Shan, Zihao Shen, Yi Tong, Liuxin Xu, Chen Yu, Yingle Liu, Gang Zou, Dimitri Lavillete, Zhenjiang Zhao, Rui Wang, Lili Zhu, Gengfu Xiao, Ke Lan, Honglin Li, Ke Xu. bioRxiv 2020.03.11.983056; doi: https://doi.org/10.1101/2020.03.11.983056