文獻推薦 | JCIM、JMC、TIPS、ADDR、BP期刊的前沿動態(第二期)

JCIM | DeepBSP：一種精確預測蛋白質?配體對接位姿的機器學習方法

主要內容

近年來，基于打分功能的機器學習方法顯著提高了打分能力，但由于機器學習方法的訓練數據集中缺乏不合理結構的信息，造成了其在區分原始的合理結構和對接的不合理結構方面表現不佳。

為此，華東師范大學化學與分子工程學院聯合上海分子治療與新藥開發工程研究中心于2021年5月20日在JCIM上發表了名為 DeepBSP：Machine Learning Method for Accurate Prediction of Protein?Ligand Docking Structures的研究成果。開發了一個名為DeepBSP的機器學習模型。該方法可以直接預測配體對接后的構型與其原始構型的均方根偏差(RMSD)。

此外將DeepBSP方法在萬級規模的包含初始結構及虛假結構的數據集上進行了訓練，并與其他的評分方法進行了對比，結果表明該模型顯示出了優秀的對接能力。應用DeepBSP方法可以更準確地預測最接近初始復合物構型的最佳結合位姿。

評論

基于機器學習的DeepBSP-3D-CNN模型，可以根據其原始結合位姿直接預測配體對接位姿的RMSD，相比于以往打分方法預測更準確。期待DeepBSP模型在從對接過程產生的許多對接位姿的準確預測方面能夠有良好的應用前景。

參考文獻

Jingxiao Bao, Xiao He, and John Z. H. Zhang, DeepBSP：A Machine Learning Method for Accurate Prediction of Protein?Ligand Docking Structures, Journal of Chemical Information and Modeling, 2021, 61, 5, 2231-2240. DOI:10.1021/acs.jcim.1c00334.

原文鏈接

https://doi.org/10.1021/acs.jcim.1c00334

JMC | 針對蛋白酶活性位點的

共價小分子免疫調節劑

主要內容

蛋白酶抑制劑可通過共價修飾來改變蛋白質活性從而調節免疫反應，可作為一類重要的藥物。2021年4月27日Euna等人在JMC上發表了名為Covalent Small Molecule Immunomodulators Targeting the Protease Active Site的綜述。

該文章提供了蛋白酶研究相關技術的概述，重點概述了化學蛋白質組學方法和篩選平臺的最新進展以及用來針對免疫調節蛋白酶的共價抑制劑的研究成果。

此外，重點討論了針對蛋白酶活性位點的共價抑制劑的開發，及蛋白酶抑制劑在基于活性的蛋白質分析、成像探針開發和抑制劑設計中的重要應用。并強調了將蛋白酶抑制劑作為化學免疫調節劑的重要性。

評論

對于蛋白酶抑制劑的開發，實現靶點特異性一直是開發小分子蛋白酶抑制劑的主要挑戰，蛋白酶抑制劑開發的另一個主要挑戰是清楚地了解蛋白酶執行其生物功能的機制。期待新的化學工具和蛋白質組學方法的出現，能夠加速蛋白酶抑制劑的研發，實現化學免疫學領域上的新突破。

參考文獻

Hong-Rae Kim, Ravichandra Tagirasa, and Euna Yoo,?Covalent Small Molecule Immunomodulators Targeting the Protease Active Site, Journal of Medicinal Chemistry, 2021, 64, 9,?5291-5322. DOI: 10.1021/acs.jmedchem.1c00172.

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原文鏈接

https://doi.org/10.1021/acs.jmedchem.1c00172

TIPS | 基于片段的藥物設計

促進選擇性激酶抑制劑的發現

主要內容

蛋白激酶(PKs)是一種重要的藥物靶點，但激酶的選擇性是蛋白激酶抑制劑(PKIs)的設計面臨的主要挑戰?；谄蔚乃幬锇l現(FBDD)在發現高度特異性的PKIs方面取得了巨大的成功。但與此同時，該方法很難用于復雜的激酶-片段相互作用并且缺乏對這些相互作用的系統討論。為此Wang等人于2021年5月在Trends in Pharmacological Sciences上發表了名為Fragment-Based Drug Design Facilitates Selective Kinase Inhibitor Discovery的研究成果。介紹了FBDD策略在PKIs設計中的優勢，總結和分析了激酶-片段相互作用選擇性的關鍵特征。此外還介紹了一些典型的研究案例，并探索了滿足使用FBDD設計選擇性PKI的需求。

評論

盡管選擇性激酶抑制劑的研究仍存在挑戰和障礙，但使用FBDD策略發現選擇性PKI已經取得了階段性的成功，期待未來可以開發出針對不同PK的更多的PKI。

參考文獻

Zhi-Zheng Wang, Xing-Xing Shi, Guang-Yi Huang,?Ge-Fei Hao, and Guang-Fu Yang, Fragment-Based Drug Design Facilitates Selective Kinase Inhibitor Discovery, Trends in Pharmacological Sciences, 2021, ASAP. DOI: 10.1016/j.tips.2021.04.001.

原文鏈接

https://doi.org/10.1016/j.tips.2021.04.001

ADDR | 人工智能在3D打印藥物方面的應用?

主要內容

人工智能(AI)正在重新定義我們在這個世界上的存在方式。在社會的幾乎每個領域，人工智能都以超人的速度和智力發展著。但對于制藥領域還沒有真正的使用人工智能。2021年5月15日，Elbadawi等人在Advanced Drug Delivery Reviews上發表了名為Harnessing Artificial Intelligence for the Next Generation of 3D Printed Medicines的研究成果，3D打印(3DP)為按需生產定制藥品開辟了一條道路。

因為機器學習可以準確地預測最優過程參數，這使得AI為配方過程提供了無數的選擇。該篇綜述強調了人工智能如何與醫藥3DP管道相結合并擺脫其長期以來的“一刀切”藥物供應方式，逐步趨向個性化藥物的管理。

該文章還表明人工智能還可以被納入一個制藥3DP“物聯網”，這些技術將加速臨床環境中藥物3DP的使用，從而將現在藥學推向個性化藥學。

評論

醫藥3DP可提供個性化藥物，但缺陷在于需要有經驗和知識的3DP從業者的在場。傳統工藝優化技術有多種方法，但未能實現充分優化。ML可以提供3DP藥物生產的每個階段的智能優化，從而消除臨床采用該技術的障礙。此外，制藥3DP的每個階段都可以構建成智能物聯網，智能硬件可以處理開發的每個階段，此研究成果將消除對人力的需要，從而給予患者可定制的、個性化的藥物。

參考文獻

Moe Elbadawi, Laura E. McCoubrey, Francesca K. H. Gavins, Jun Jie Ong, Alvaro Goyanes, Simon Gaisford, and Abdul W. Basit, Harnessing Artificial Intelligence for the Next Generation of 3D Printed Medicines, Advanced Drug Delivery Reviews, 2021, In press. DOI: 10.1016/j.addr.2021.05.015.

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https://doi.org/10.1016/j.addr.2021.05.015

BP | 治療COVID-19的主要蛋白酶抑制劑：

藥物再利用和分子對接

主要內容

目前新冠疫情仍在泛濫，盡管新冠疫苗已經研發并被接種，但仍需一些特效藥物來治療。2021年5月Hasan等人在Biomedicine & Pharmacotherapy上發表了名為Main Protease Inhibitors and Drug Surface Hotspots for the Treatment of COVID-19: A Drug Repurposing and Molecular Docking Approach的研究成果。該文章應用藥物再利用和分子對接方法來篩選了已批準的MPP抑制劑及其衍生物，并提出了一種針對COVID-19的特殊治療藥物。

本文采用分子對接技術對靶點藥物進行了研究，通過分子動力學確定了對接復合物的結合穩定性，并進行了吸收、分布、代謝和排泄分析，以了解篩選出的MPP抑制劑的藥代動力學和藥物相似性。該研究結果表明，帕立他普韋及其類似物具有非常好的效果，此外排名前5的預測藥物(帕立他普雷韋、格列卡普雷韋、奈菲納韋和洛匹那韋)在SARS-CoV-2MP蛋白的活性位點表現出良好的構象穩定性。該研究還表明帕立他普雷韋及其類似物可能對SARSCoV-2有效。

評論

帕立他普韋及其類似物可能比其他先前批準的MPP抑制劑更有前途。但該研究成果目前缺乏體內療效測試。因此，期望通過臨床試驗可以快速評估帕立他普韋及其類似物的療效，從而作為新冠病毒治療候選藥品，為新冠患者提供福音。

參考文獻

Mahmudul Hasan, Md. Sorwer Alam Parvez, Kazi Faizul Azim, Md. Abdus Shukur Imran, Topu Raihan, Airin Gulshan, Samuel Muhit, Rubaiat Nazneen Akhand, Syed Sayeem Uddin Ahmed, and Md Bashir Uddin, Main Protease Inhibitors and Drug Surface Hotspots for the Treatment of COVID-19: A Drug Repurposing and Molecular Docking Approach, Biomedicine & Pharmacotherapy, 2021, 140, 111742. DOI: 10.1016/j.biopha.2021.111742.

原文鏈接

https://doi.org/10.1016/j.biopha.2021.111742