背景介紹
計算機輔助藥物發現在學術界和工業界都極為重要。其中準確預測小分子與生物大分子受體的結合自由能更是重中之重。最近的研究已經證明了FEP計算和相關方法的精確性以及在藥物發現中的成功應用。改進后的方法旨在具有挑戰性的系統中達到更高的準確性，例如支架跳躍、PCR 和電荷擾動。在過去的十年中，FEP已經從一種適用于模型系統的技術轉變為了在藥物發現中估計RFEB的最準確和應用最廣泛的方法之一。但FEP通常需要數十甚至數百次擾動，這就增加了其應用的難度，此外FEP獲得足夠的采樣很困難，許多增強的采樣算法，例如副本交換分子動力學、并行回火副本交換等已被證明可以提高FEP計算的收斂性。為此本文開發了PyAutoFEP，使用GROMACS分子動力學軟件自動設置進行 FEP計算，并可以使用哈密頓副本交換 (HREX)等有效的增強采樣方法，從而準確快速地預測小分子與生物大分子受體的結合自由能。
主要內容
自由能擾動(FEP)計算通常用于藥物發現，以估計小分子與生物分子靶標的相對FEB (RFEB)。使用增強采樣可以改善預測和實驗數據之間的相關性，尤其是在具有構象變化的系統中。但由于藥物發現活動需要大量擾動，FEP計算的手動設置不再可行。本文介紹了PyAutoFEP，一種靈活的開源工具，可幫助設置RFEB FEP。PyAutoFEP是用Python3編寫的，可以自動生成微擾圖、雙拓撲、進行系統構建和分子動力學(MD)以及分析。PyAutoFEP 支持多個力場，結合了具有溶質回火(REST)的副本交換和具有溶質縮放(REST2)增強采樣方法的副本交換。為了對PyAutoFEP的性能進行測試，將它應用于一系列的FXR配體，并將Amber03/GAFF、OPLS-AA/M/LigParGen和CHARMM36m/CGenFF力場與沒有REST2增強采樣的CGenFF力場進行了比較、結果表明方法的預測精度得到了相當大的改善?；隗w系的測試結果表明PyAutoFEP可以準確的進行RFEB預測。研究成果以題為“PyAutoFEP: An Automated Free Energy Perturbation Workflow for GROMACS Integrating Enhanced Sampling Methods”發布在著名理論計算期刊J. Chem. Theory Comput.上。
圖表匯總
圖1. 在RFEBFEP計算中使用的熱力學循環
圖片來源于JCTC
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圖2. PyAutoFEP的流程圖
圖片來源于JCTC
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表1.?基于平均ΔΔGs的統計數據
表格來源于JCTC
圖3. 從統計實驗中選擇的最佳排名化合物的相對親和力的分布
圖片來源于JCTC
該文章引入了PyAutoFEP，一個用于自動化FEP計算的工具，支持增強采樣方法、雖然還存在其他自動化工具，但PyAutoFEP具有開源、使用高效的代碼、支持多個力場、集成了增強的采樣方法等優勢。本文對該方法的原理及應用進行了詳細的介紹，并對該方法的準確性進行了評估，從而證明了該方法的準確性及適用性。此外，評估PyAutoFEP在藥物發現運動中有效性的統計模擬表明，在這項工作中應用的FEP方法如果用于篩選分子，將會顯著增加發現更有效的化合物的概率。PyAutoFEP有潛力作為解決藥物發現問題的一個有用的工具，并加速藥物發現進程。
參考文獻
Luan Carvalho Martins, Elio A. Cino, and Rafaela Salgado Ferreira, PyAutoFEP: An Automated Free Energy Perturbation Workflow for GROMACS Integrating Enhanced Sampling Methods, J. Chem. Theory Comput., 2021, ASAP. DOI: 10.1021/acs.jctc.1c00194.