背景介紹
細胞凋亡是細胞內重要的生理過程，這一過程能夠幫助維持細胞穩態和代謝平衡。BAX蛋白是Bcl-2家族的促細胞凋亡成員，它通過引起線粒體外膜的透化來觸發細胞凋亡，當細胞質中的BAX被BH3-only蛋白激活后便會釋放凋亡信號因子，從而使細胞凋亡。然而目前為止，BAX蛋白的激活機制尚不清楚，它與激活劑的結合模式也只能通過簡單的分子對接工作來進行探究，因此目前缺乏對BAX蛋白激活機制的深入了解，這大大阻礙了更有效的BAX激活劑的開發。在前人的基礎上，本篇文章通過分子動力學模擬對BAX蛋白表面的潛在結合位點以及相關激活劑與其相結合的結合機制進行了探究。
主要內容
上海復旦大學藥學院王任小團隊通過50微秒的分子動力學模擬對BAX蛋白表面潛在的結合位點及其激活機制進行了研究。分子動力學模擬揭示了BAX蛋白潛在的多種結合位點，這與相關的實驗結果相吻合，由此證明了BAX蛋白結構的復雜性。文章選擇了三種BAX激活劑（BAM7、BTC-8和BTSA1）作為研究對象。為了實現更完整的采樣，這三種BAX激活劑與BAX蛋白結合的分子動力學模擬以并行的方式在BAX上的三個主要結合位點（trigger位點、S184位點和vMIA位點）上進行模擬。此外，分子動力學模擬還揭示了幾個神秘的口袋，比如trigger位點的底部口袋和vMIA位點的內部口袋。分子動力學模擬結果表明BAM7激活劑和BTSA1激活劑可以進入trigger底部口袋，從而增強α1-α2 Loop的運動，這可能是BAX激活的關鍵因素。此外，基于結構的研究還表明在α9-截斷的BAX結構上可以清晰地觀察到典型的疏水凹槽，這也得到了相關實驗結果的證明，表明BAX的完全激活可能需要兩個位點的參與。本文相關的研究成果以“Analysis of the Binding Sites on BAX and the Mechanism of BAX Activators through Extensive Molecular Dynamics Simulations” 為題發布在計算信息學期刊J. Chem. Inf. Model.上。
圖表匯總
圖 1. apo BAX、Loop-open BAX和BAXΔC的分子動力學模擬結果。圖片來源于JCIM
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表 1. BAX 上結合位點的MixMD排名結果。表格來源于JCIM
圖2. 分子動力學模擬中BAX蛋白構象的聚類分析。圖片來源于JCIM
本文選取具有代表性的BAX蛋白采用并行的動力學模擬方法對其與激活劑分子相互作用機制進行了研究，在BAX蛋白上的三個主要結合位點處進行了50微秒的分子動力學模擬探索它們在早期激活階段與BAX激活劑的可能結合模式。此外，該文章基于結構的晶體結果可以作為指導以發現更有效的小分子BAX激活劑，同時該文章的分子建模結果也可為進一步探索BAX激活機制、發現更有效的BAX激活劑提供幫助。
參考文獻
Guoqin Feng, Xiangying Zhang, Yan Li, and Renxiao Wang,Analysis of the Binding Sites on BAX and the Mechanism of BAX Activators through Extensive Molecular Dynamics Simulations, J. Chem. Inf. Model., 2021, ASAP. DOI:10.1021/acs.jcim.0c01420.