很榮幸，唯信計算今天邀請到了12月6日剛在Nature Aging（Endophenotype-based in silico network medicine discovery combined with insurance record data mining identifies sildenafil as a candidate drug for Alzheimer’s disease）發表關于西地那非抗老年癡呆潛在新適應癥文章第一作者的方堅松博士（現廣州中醫藥大學科創中心副研究員），為我們以第一作者視角客觀解讀該研究經歷以及分享該研究背后的故事。
背景介紹
2021年12月6日，克利夫蘭醫學中心Lerner研究所網絡醫學與人工智能課題組博士后方堅松等聯合在Nature 子刊Nature Aging上在線發表了題為“Endophenotype-based in silico network medicine discovery combined with insurance record data mining identifies sildenafil as a candidate drug for Alzheimer’s disease”的研究論文。該研究報道了一種基于內表型網絡方法的AD藥物重定位策略，結合對包含723 萬人的保險記錄數據庫進行回顧性隊列分析，發現老藥西地那非（sildenafil）與AD發病風險的降低顯著相關(風險比 (HR)= 0.31, 95% 置信區間(CI) 0.25–0.39, P< 1× 10?8)。進一步傾向性評分分層分析發現，西地那非與其它幾種藥物（地爾硫卓、格列美脲、氯沙坦和二甲雙胍）相比，同樣可顯著降低AD發病風險。研究還發現，在AD病人來源的多功能干細胞分化的神經元模型中，西地那非可顯著增加神經突生長并降低磷酸化Tau蛋白表達，從機制上進一步支持了其在AD治療中的潛在應用價值。總之，該研究證明了大數據挖掘方法可作為一種有效促進AD藥物開發的策略，同時可應用于其它神經退行性疾病的藥物發現。
唯信計算
首先，我代表唯信計算，祝賀您關于西地那非抗老年癡呆新適應癥的研究工作在Nature Aging上成功發表。
方博士
謝謝，我們非常榮幸能在Nature子刊上成功發表。這是一個跨多單位合作的成果，包括美國克利夫蘭醫學中心、印第安納大學及俄亥俄州立大學等多個單位。同時也是一個跨學科協作的成果，包括整合現代網絡醫學、藥物流行病學分析、藥理學驗證等多方面。
唯信計算
在您的這項工作中，人工智能扮演一個怎樣的角色？
方博士
您這個問題也是很多致力于運用AI技術發現藥物的科研工作者及創業者所很感興趣的，在這項研究中，無論是基于網絡距離法發現西地那非具有與AD內表型網絡顯著的網絡近鄰度，還是基于臨床電子病歷數據挖掘驗證西地那非與AD發病風險降低顯著相關，都屬于泛人工智能的研究領域，因此，計算在整個研究中是起主要支撐的作用，也是藥物發現的內在驅動力。但是我們也應該清晰意識到這個研究的計算工作是基于大量基礎組學研究數據（單細胞測序、RNA-seq，蛋白質組學等）以及臨床真實世界數據積累前提下開展及相互驗證的。因此，對人工智能藥物發現領域來說，在不斷開發新的技術算法的同時，也要注重高質量研究數據的獲取與積累，才能把計算在藥物發現中的作用發揮到最大。
唯信計算
這項工作做了多久？
方博士
關于西地那非這個研究我們前后持續了三年多，并且經過了嚴格的國際同行評議，感謝國際同行對我們的文章提出了很寶貴的修改意見。
唯信計算
我們注意到您這個工作發表之后的一兩天內，國內外反響很大，Altmetric score顯示國外新聞關注度位居top千分之一，也是Nature Aging目前關注度最高的一篇文章，對此您怎么看待？
方博士
我們感謝國內外媒體和科學群體對我們工作的關注。這里面主要有兩大因素，一是西地那非（偉哥）本身就是一個藥物重定位的經典范例，如今又發現新的潛在適應癥，且是基于大規模臨床電子病歷驗證的高級別研究證據，讓研究者們再次對基于人工智能的藥物重定位充滿信心；二是阿爾茨海默病目前仍是一個世界難題，據《Lancet Public Health》的一項統計學顯示，我國老年人中癡呆患者約1507萬人，其中AD患者983萬人。目前尚未有真正逆轉AD進程的藥物上市。目前我們的研究是基于循證醫學大數據分析證明了西地那非與AD風險顯著降低有關，對未來隨機對照臨床試驗開展提供了強有力試驗證據。
唯信計算
您這項工作發現了“偉哥”或有助于預防和治療AD，是個巨大突破，對此您怎么看？
方博士
盡管我們的大數據分析結果顯示西地那非具有一定的預防或治療AD的潛能。但是最終西地那非是否可以作為AD的有效治療藥物還有待未來的隨機對照臨床試驗結果的驗證。因此，AD病人和病人家屬應該理性對待這些基礎研究的數據，在進一步隨機對照臨床試驗結果報道之前，建議不要隨便使用西地那非用于治療AD。
唯信計算
我們注意到您現在就職于廣州中醫藥大學，您覺得網絡醫學能否運用于中醫藥研究領域呢？
方博士
您這個問題提的很好，也是我一直在思考與探索中的一個問題。事實上近幾年我所在的國內團隊也一直在從事中藥網絡醫學方面的研究，總的來說網絡醫學中的中醫藥領域還是大有可為的。中醫藥學蘊含著深厚的科學內涵，其優勢在于具有整體觀、系統論的指導思想。中藥及復方防治疾病涉及多成分多途徑的復雜機理，傳統研究手段難以尋找其活性成分群及闡明其作用機理，而網絡醫學為全面揭示其科學內涵提供了新的視角。與此同時，將傳統的中醫藥理論和前沿的現代網絡醫學優勢相結合，同時有機結合大數據和人工智能技術，未來有利于中醫藥走向現代化。
唯信計算
感謝您今天跟我們的分享，也祝您未來取得更多的研究突破。
方博士
也感謝唯信計算提供這個分享的機會。
方堅松 方堅松，廣州中醫藥大學科技創新中心副研究員、中山大學藥物分子設計研究中心碩士，北京協和醫學院（清華大學醫學部）藥理學博士、國家留學基金委公派克利夫蘭醫學中心博士后。2019年獲中國藥理學會青年藥理學家榮譽，連續兩年入選斯坦福大學發布的年度（2020及2021年）全球前2%頂尖科學家榜單。長期從事原創的網絡醫學與人工智能研究方法與工具的開發，服務于藥物的靶標發現、機制闡明、以及復雜性疾?。ㄈ缋夏臧V呆）的轉化醫學等。目前累計以第一作者或通訊作者（含共同）在Nature子刊Nature Aging，Cell子刊Cell Chem Biol, Genome Biol，Med Res Rev，Brief Bioinform，Acta Pharm Sin B，Mol Ther Nucleic Acids，Cell Biol Toxicol，Alzheimers Res Ther等期刊發表SCI論文40余篇，谷歌學術引用1700余次（H因子25）。主持國家自然科學基金面上項目及青年基金等多項課題。