Nature | 計算如何將化學廢棄物轉化為藥物？

背景介紹

化學工業持續產生了大量的化學廢料，科學家一直致力于設計循環化學方案以有效地將這些不需要的材料，至少將一部分轉化為有用的產品。盡管在某些類別有害化學品的降解方面取得了重大進展，但將廢棄基質轉化為有價值產品的工作尚未有重大突破。

到底哪些有價值的產品可以從不同的化學廢棄物中合成呢？這個綜合分析是很困難的，因為即使是很小的一組廢棄物基質，也可以在幾個步驟內產生數百萬個假定的產品，每個產品都可以通過形成緊密連接網絡的多條路徑進行合成。光是追蹤所有這些合成并選擇那些符合“綠色”化學標準的合成就已經超越了人類化學家的認知。

或許，計算機可以幫我們做到這一點？這篇文章就向我們展示了計算機廣泛的合成知識及強大的學習能力。

研究者所有的分析都是基于Allchemy收集的大約10,000個通用反應性反應形式，包括但不限于化學工業中常見的強反應類型，特別是制藥、農化和香料。這些反應規則比機器提取的變換形式更廣泛，也更準確，而且專家編碼方法已經通過大量計算機計劃合成的成功實驗執行得到驗證：比如在Allchemy中理解生命的起源，在合成中使用了一套不同的逆轉錄合成規則用于藥物和復雜的天然產物的合成。

圖1. 從各種工業化學廢棄物中回收小分子的例子。圖片來自Nature

反應網絡的構建

化學廢棄物的概念可能有不同的含義，在這里，研究者考慮了189個可作為底物的小分子，同時確定是大規模工業過程的廢棄物副產品(圖1)。在算法的最基本版本中，每一代合成產物G所產生的分子都與前幾代的產物和原始底物相結合，并重復這個循環，直到達到用戶定義的合成世代極限(圖2a)。然而，由于通過這種方法創建的反應網絡(圖2b)隨著底物數量和代數的增加而迅速擴展(圖2c, d)，因此，研究者傾向于生成以合成感興趣的高價值分子為目標的網絡。

在這種方法中，只有當每一代合成產品夠小(分子量(MW) < 150)才能作為后續合成的有用構件，或者分子量處于150到500之間，但與至少一種目標藥物或農藥相比，谷本相似度閾值高于指定的指紋閾值。

對相似度閾值進行調整，使每一代之后網絡中保留的分子總數不超過用戶定義的限制(搜索的“寬度”，通常為W = 10,000-100,000)。通過這種方式，能夠將傳播網絡從大型基質集合(數百個到超過1000個分子)擴大到第7代甚至第8代，并評估跨越數億個分子的合成空間。在多核工作站上，這樣的計算需要幾天的時間。

圖2. “正向”合成網絡的生成與性質。圖片來自Nature

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圖3. 從廢棄底物和一些在有機合成中經常使用的簡單輔助分子開始的更高級藥物的合成案例。圖片來自Nature

合成網絡的案例

第一個大規模網絡是從189個廢棄基質的“基本”集傳播而來，W = 10,000-30,000，一直到第7代。在由這個網絡組成的大約3億個分子中，該算法識別出69種藥物和98種農藥，表明每個目標需要1 – 2081次合成。

然而，單是“廢棄物”顯然缺乏合成靈活性，無法構建更復雜的骨架?？紤]到這一點，研究者的第二次計算用前面提到的1000種基本試劑和流行試劑增加了廢棄物基質的集合。使用更“聚焦”的寬度參數W = 10,000和G8來傳播網絡，產生了超過1.6億種可合成化合物，包括71種額外藥物和20種農用化學品。

這些靶點在結構上比第一個網絡更復雜，包括一些世界上最常用的處方藥(例如纈沙坦、米拉貝隆、多非利特)。圖3等顯示了一些根據成本函數排名靠前的路徑：只有在少數情況下，它們涉及受管制的中間體(例如，合成卡維地洛時的芳酰肼，合成雙異丙酚時的環氧乙烷)或方案中沒有提出更綠色替代品的溶劑和/或試劑(例如，合成纈沙坦時的四唑環時的疊氮，合成米拉貝隆時的重氮甲烷)。

僅按途徑長度排序可產生一條聚合路線(藍色反應箭頭)，該路線始于受EPA-調控的烯丙醇，在光信反應中依賴使用有毒和潛在致癌的二異丙基偶氮二羧酸鹽(DIAD)和三苯基膦，在臭氧分解中依賴使用臭氧。懲罰使用有害物質的成本函數排在最前面的是一個更線性的途徑(紫色箭頭)，而烯丙醇不是，同時，問題步驟被更溫和的溴化反應(NH4Br, Oxone條件)和SN2反應取代。

最后，研究者考慮了一個支持特定商業操作的網絡，即按需制藥(ODP)去中心化和完全自動化的藥品和活性藥物成分(APIs)生產。以廣泛的探索寬度(W = 40000-107000)擴展到G5，產生了大約3.5億個分子的空間，包括另外27種藥物和11種農藥。ODP確定了用于呼吸性COVID-19患者急需的藥物和/或其中間體：順阿曲庫銨(一種肌肉松弛劑)、咪達唑侖(一種鎮靜劑)和異丙酚(一種麻醉劑)。

實驗驗證

研究者挑選了算法在上述網絡中追蹤的幾條路徑進行了實驗驗證。最初，研究者進行了如圖4所示的實驗室規模的合成，目的僅僅是確認計算機設計方案的總體正確性。

圖4. 在實驗室規模的合成中，對選定的計算機設計的路徑進行實驗驗證。圖片來自Nature

其次，研究者使用ODP的流動化學平臺，加入摻入次品的廢水(以模擬來自不同地點不同供應商的不同質量的起始材料)，在更大的規模和現實的工業環境中測試了計算機規劃的路線的適用性。具體來說，在連續生產順阿曲庫銨、咪達唑侖和丙泊酚等戰略性中間體的過程中，ODP建立了戰略性隔離點，以確保高質量的產品(圖5a-c)。

對于順阿曲庫銨中間體(22)，高藜蘆酸(20)作為起始物質和第二底物高藜蘆胺(21)的潛在進入點。在香草酸和愈創木酚(都代表潛在的廢棄物流摻假)存在下，生成了20的酸氯衍生物，隨后進行反應和分離，結果表明對產品質量沒有影響。值得注意的是，與20(1.33)或21(1.21)相比，22的Allchemy計算的logP值(2.62)有很大的不同。?

圖5. 在自動化、模塊化的ODP平臺上合成COVID-19重癥監護室藥物或其中間體。圖片來自Nature

對于苯二氮雜卓家族成員咪達唑侖，ODP的進入點是溴乙酸(23)和市售2-氨基-5-氯-2′-氟苯甲酮(24，logP = 3.29)，有大約97家供應商提供。批量實驗表明，當二苯甲酮被10 mol%的硝基苯和氯苯污染時，對內酰胺轉化的影響最小。在生產過程中，二苯甲酮與溴乙酰氯反應，溴乙酰氯也是由相應的酸和草酰氯生成的，通過10小時的反應得到48 g的乙酰胺，高效液相色譜法的LCAP為91.6%。

最后，在異丙醇中以4-羥基苯甲酸(26；由木質素廢料制成)為原料制備了脂溶性麻醉劑異丙酚(28)。利用該起始物質與3,5-二異丙基-4-羥基苯甲酸中間體之間logP值的顯著差異(27，DIHA；logP = 3.37)，使得連續攪拌槽式反應器與同時進行的重力分離和沉淀相結合，最終為成功清除原料中的雜質提供了多種途徑。

總結

本文表明：配備了全面的化學反應規則的計算機可以迅速追蹤和排序前所未有數量的循環合成，以開發新的、生產性的工業化學廢棄物用途。

Allchemy等應用如果在整個化工行業被采用和共享，將會產生巨大的影響——例如，一些公司輸入他們希望處理的廢棄基質，另一些表明他們想要合成的產品，還有一些人競標執行由機器計劃(或啟發)的廢棄物到藥物的合成。在執行這些任務時，可以設想軟件之間的協同作用，如Allchemy(指導化學家找到潛在的定價機會)和分布式制造網絡，如ODP(利用當地可用的廢棄物流快速和經濟有效地部署多個生產單元)。這樣一個全工業的系統，將有助于使循環化學的努力得到回報，但其實施可能需要監督化學工業的行政機構給予獎勵。

參考文獻

Wo?os, A., Koszelewski, D., Roszak, R. et al. Computer-designed repurposing of chemical wastes into drugs. Nature 604, 668–676 (2022). https://doi.org/10.1038/s41586-022-04503-9