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    Angew. Chem | 量子化學計算解析不對稱1,3-環加成反應機理

    手性多取代四氫吡咯骨架廣泛存在于有機催化分子,生物和藥物活性分子中。目前,構建多取代四氫吡咯骨架最直接簡便的方法是,甲亞胺葉立德與烯烴的1,3-偶極環加成反應。近二十年來,發展這類骨架的構建方法引起廣泛的關注,通過對催化劑和底物的結構-活性關系進行了深入的研究,最大限度地豐富了多取代四氫吡咯骨架數量。盡管有了這些巨大的進展,已知的合成方法仍然存在一些局限:催化劑負載量較大(至少5 mol%);較少采用廉價且穩定性好的金屬催化劑;exo’?型選擇性產物較少等。

    近年來,發現CF3取代吡咯烷類化合物由于其獨特的立體電子性質可顯著提高藥物分子的代謝穩定性、親脂性和生物利用度,因而受到了廣泛的關注。事實上,已經報道了一些具有生物活性的CF3取代吡咯烷類化合物(圖1)。

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    圖1.?含有三氟甲基吡咯烷的生物活性分子

    圖片來源ACIE

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    武漢理工大學黃毅勇教授課題組設計合成了一類新型含三氟甲基不飽和砜類化合物,并將其應用于甲亞胺葉立德的1,3-偶極環加成反應中。反應中采用的是商業易得的催化劑Cu(OAc)2·H2O/(S)-tol-BINAP,并且最低負載量可以達到0.5 mol%。通過優化反應條件,可以達到97%產率,取得> 99:1(dr)的非對映選擇性比例和97:3(er)的對映選擇性比例的含氟烷基手性四氫吡咯化合物(圖2)。

    圖2.本文中手性四氫吡咯化合物合成線路

    圖片來源ACIE

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    在所提出的以頭-頭和/或尾-尾方式逐步親核加成的機制過程中(圖3),2b和(S)-托爾聯二萘酚銅配合物的初始配位,在有機堿Et3N存在下脫質子(分子內雙鍵的稀醇重排脫氫),以生成有序的富含對映體的N-金屬化偶氮甲基葉立德配合物I。因手性磷配體的存在,配合物I與1a的C=C雙鍵發生對映選擇性Michael加成(在空間位阻較小的一側),從而得到兩性離子中間體III-exo。在亞胺鍵面外的進行分子內Mannich型加成,再發生一步質子轉移,形成最終產物exo-3ab,并重生手性催化劑進行下一輪催化循環。

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    為了闡明非對映體選擇性和對映體選擇性的起源,作者利用Gaussian 16程序對exo-3ab和enantio-exo-3ab化合物的反應路徑進行了密度泛函理論(DFT)和非共價鍵相互作用(NCI)計算?;趫D4所示的三種反應途徑的自由能曲線, 1a以外顯選擇性(exo-selective)加成到絡合物I,生成絡合物II-exo 的能量差最小, 9.68 kcal/mol;通過不對稱的邁克爾加成形成絡合物III時,形成III-exo中間體的能壘最小,并且放出的熱量也是最多的,也就是說從III-exo無論從動力學還是熱力學上都是最有利的選擇;隨后就是一步快速的環加成過程,能壘只有6.21 kcal/mol;通過邁克爾加成形成絡合物III是整個反應過程中的速率和對映選擇性的決定步驟。通過NCIPLOT軟件對三種反應途徑中決速步驟過渡態的非共價相互作用(NCI)分析,發現在III-ts-exo結構中,1a的苯環與2b的兩個極性氫有吸引作用,這個C-H···pi作用可以穩定過渡態結構;III-ts-enantio-exo結構卻沒有這種作用;而III-ts-endo兩個苯環之間的相互作用本質上是pi–pi相互作用,加上2b的C-H基團和SO2基團之間的排斥作用;總體而言,III-ts-exo弱相互作用比III-ts-endo的更穩定,進一步說明了立體選擇性的起源。

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    圖3.?合成exo-3ab化合物的反應機理

    圖片來源ACIE

    ?圖4. 吉布斯自由能變化曲線;在M06-L/def2-TZVPP水平下計算

    圖片來源ACIE

    總結

    綜上所述,本文作者利用β-三氟甲基取代的烯基芳基砜和甘氨酸亞胺酯實現了高效、非對映和對映選擇性的不對稱1,3-偶極環加成反應。該方案具有產率高,選擇性高(產率高達97%,dr>99:1,er為97:3);使用廉價的催化劑且催化劑的用量可以降低至0.5 mol%;通過不同的反應條件,可以得到含三氟甲基二氫吡咯和吡咯類衍生物;隨后借助苯砜基團制備了三氟甲基化的D2吡咯和吡咯衍生物;exo型催化產物經DBU簡單處理后可得到其差向異構體(exo’)(高達95%產率、65:1 dr和99:1 er)。并通過DFT計算驗證了III-exo的催化機制,結合NCI分析解釋了立體選擇性的來源。

    參考文獻:

    Feng Cheng, Subarna Jyoti Kalita, Zhen-Ni Zhao, Xing Yang, Yan Zhao,* Uwe Schneider,Norio Shibata, and Yi-Yong Huang*.?Diastereodivergent Asymmetric 1,3-Dipolar Cycloaddition of Azomethine Ylides and β-Fluoroalkyl Vinylsulfones: Low Copper(II) Catalyst Loading and Theoretical Studies.?Angew. Chem. Int. Ed. 2019, 58, 16637–16643

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