Briefings in Bioinformatics | 使用多核圖卷積網絡預測藥物-藥物相互作用

背景介紹

藥物-藥物相互作用(DDI)是指對一種藥物組合的藥理和臨床反應，不同于兩種藥物單獨使用時的藥效。通過預測藥物與藥物、疾病、靶標的相互作用來尋找新藥是一種常見的CADD手段。DDI預測有助于研究人員深入了解藥物的作用機制。

目前文獻中有許多基于藥物特征來預測 DDI的方法。有基于藥物-藥物相似性，利用 k 最近鄰程序并采用正則化最小二乘分類器來預測潛在的 DDI，也有先用SVM 從未知樣本中產生負樣本并建模來預測DDI，還有使用多模態自動編碼器（MDAE）預測潛在的DDI。

DDI 可用于構建 DDI 圖，圖的節點是藥物，邊代表藥物之間的相互作用。Zhou在 DDI 圖上使用馬爾可夫聚類算法來預測潛在的藥物組合。研究人員可以將藥物特征與網絡結構相結合來預測潛在的相互作用。Zhang在 DDI 圖上使用隨機游走算法，基于藥物-藥物相似性矩陣計算轉移概率。

當前的DDI 預測方法中，研究人員將已知的 DDI 都標記為陽性樣本并用于構建 DDI 圖。然而，有些藥物組合會增強藥效，有些反而會減弱。這是當前文獻未考慮的。

在這項工作中，加拿大薩斯喀徹溫大學吳方向教授團隊提出了用一個多核圖卷積網絡 (GCNMK) 來預測潛在增加的 DDI。首先分別從與增加相關和與減少相關的 DDI 構建一個增加的 DDI 圖和一個減少的 DDI 圖。結合兩個GCN層，用這兩個圖和各種類型的藥物特征來學習藥物的低維表示向量。生成節點嵌入后，將兩個藥物向量連接起來作為 DDI 的向量。最后，使用具有三個全連接層的block預測。

模型搭建

GCNMK模型的架構如圖1所示。首先建立了藥效增強的DDI圖和藥效減弱的DDI圖，然后將這兩種圖分別輸入兩個GCN模塊中（圖1A）。兩個block分別組成GCN L1層和L2層，一個加和操作將兩個藥效增加和藥效減弱的輸出合并（圖1B）。兩個藥物的特征向量拼接形成DDI的特征向量（圖1C）。最后用三全連接層的網絡預測藥物相互作用結果。

藥效增加和藥效減少的GCN模塊，不僅從各自輸入的分子圖中學習特征表示，還要吸收彼此線性變換的輸出信息。在加入彼此的輸入后經過激活函數輸出HI1和HD1。最后由block3融合了HI1和HD1得到DDI的特征向量。?

圖1. GCNMK的架構。圖片來源：BIB

Block 4以DDI的特征向量為輸入來預測藥物存在相互作用的概率，如圖 1C 所示。GCNMK 模型使用交叉熵作為損失函數。另外作者還采用了L2正則化防止模型過擬合。

模型評價

在研究中作者使用 5 折交叉驗證來評估GCNMK和文獻方法的預測性能。以已知的 DDI （80702條）表示為正樣本，未知的 DDI（106876條） 表示為負樣本。

為了使訓練數據平衡，作者隨機選取了80702個負樣本。將正樣本和選擇的負樣本隨機分為五個子集，每次選擇一個正子集和一個負子集作為測試集，其余的子集作為訓練集。五次后，所有子集都用作測試集，并產生預測結果。為了避免在訓練過程中使用測試信息，在每次訓練時從GI和GD中刪除測試集中的DDI。

使用AUC-ROC和AUC-PR來衡量模型表現。值越高，模型越可靠。圖2分別展示了描繪不同lr值（最佳lr為 0.002）、不同L2 正則化系數 λ（最佳λ為 0.0003）、不同嵌入大小d(最佳d為160)及不同特征類型下的AUC-ROC和AUC-PR值的直方圖。node2vec和PRL 特征效果最差，其他六類特征的AUC-ROC和AUC-PR差異不大，藥物的目標特征在其中取得了最好的預測效果。?

圖2. 不同(A)學習率, (B)正則化系數，(C)嵌入大小，(D)特征類型對模型性能的影響。圖片來源：BIB

研究者比較了GCNMK和三種 DDI 方法，它們是 DPDDI、SkipGNN 和 MDAE。如他們的方法中所述，將參數設置為最佳值。測試結果如表1所示。

表1. 四種預測方法對比。表格來源：BIB

可視化分析嵌入特征

為了研究GCNMK的嵌入效果，研究人員使用 t-SNE從模型中學習到的嵌入特征來可視化 DDI。如圖 3所示。綠點是已知的 DDI，紅點是未知的 DDI?？梢钥吹酱蟛糠贮c聚集在兩個區域。已知的 DDI 位于圖的下半部分，而未知的 DDI 位于圖的右上四分之一，這可以很好地解釋模型的效果。

圖3. 嵌入的t-SNE的可視化分析。圖片來源：BIB

模型比較

為了公平比較各種類型的特征和算法，作者下載了DrugBank的 DDI數據。接著在實驗中比較了8種類型的特征。相關的藥物特點、酶、副作用、子結構、靶標等信息來自于DrugBank，KEGG等數據庫（如表2所示）。

表2. 特征的類型、維度和來源。表格來源：BIB

作者在不同方面將 GCNMK 模型與其他模型進行比較。DPDDI方法中只有一個圖核 ，GCNMK產生的AUC-ROC和AUC-RP值比DPDDI大4%左右。當使用相同類型的特征時， GCNMK 模型仍然實現了比 DPDDI 更好的性能。結果表明，使用兩個 DDI 圖 GI 和 GD 可以提高預測性能。

SkipGNN 中有兩個圖內核，GCNMK 生成的 AUC-ROC 和 AUC-RP 值比 SkipGNN 大 10%。一個可能的原因是在數據集中，Gall 中邊的比例約為 43%，而在 Gskip 中接近 95%。添加這樣一個幾乎全連接的圖并不能提高預測性能。GCNMK在 AUC-ROC 和 AUC-PR 兩個指標中實現了所有競爭方法中最好的預測效果。

案例研究

所有 106 876 個未知 DDI 都被輸入到 GCNMK 模型中。兩種藥物的較大預測分數表明它們具有較高的相互作用概率。根據它們的預測分數生成降序排列的 DDI 排名列表。

表 3 中列出了前 20 個預測的 DDI，并從文獻中收集有關它們相互作用的描述。作者在文獻中確認15個DDI。結果表明， GCNMK 模型在預測新的 DDI 方面是有效的。

表3. 預測最靠前的20個DDI。表格來源：BIB

為了研究與給定疾病相關的潛在 DDI，作者從 CTD 數據庫中生成與乳腺癌、結直腸癌、和肺癌相關的藥物，并預測這些藥物相關的未知 DDI。預測結果列于表 4。在乳腺腫瘤相關 DDI 的預測結果中，10 個 DDI 中有 7 個在 TWOSIDE 或 Drugs.com 中已被證實具有相互作用。尤其是有兩種已確認的DDI，每一種均由兩種乳腺腫瘤相關藥物組成。在結直腸腫瘤相關DDIs的預測結果中，10個DDIs中有7個被證實在TWOSIDE中有相互作用。在肺腫瘤相關 DDI 的預測結果中，10 個 DDI 中有 8 個已在 TWOSIDE 或 Drugs.com 中被證實具有相互作用。這些與腫瘤相關的案例研究證明了GCNMK 模型在識別特定疾病相關藥物的潛在 DDI 方面的有用性。

表4.（A）乳腺癌，（B）結直腸癌，（C）肺癌預測最靠前的10個DDI。表格來源：BIB?

結論

在這項研究中，作者提出了一個用于預測 DDI 的 GCNMK 模型并有效地預測了三種癌癥藥物的DDI。在 GCNMK 的 DDI 圖中，邊屬于同一類型?？梢詫⑵鋺糜谌魏萎悩嬀W絡，例如藥物-疾病網絡。藥物-疾病關聯的描述包括兩種類型：治療和標記/機制，這可能有助于采用 GCN 模型。另一個未來的方向是區分更多類型的預測DDI。根據它們的功能，每種類型的 DDI 都可以用來構建圖內核，并且該模型具有識別預測 DDI 的特定類型的潛力。

參考文獻

Fei Wang, Xiujuan Lei, Bo Liao and Fang-Xiang Wu. Predicting drug–drug interactions by graph convolutional network with multi-kernel. Briefings in Bioinformatics, 2021, 00,1–11.