文獻推薦 | Chem. Sci.、JCIM、JCTC、JMC、Nat. Comput. Sci.期刊的前沿動態(第五期)

Chem. Sci. |?芳香族殘基側鏈的翻轉協調功能Loop的構象采樣??

主要內容

人組蛋白去乙?；?(HDAC8)是基因調控中的關鍵水解酶，也是重要的藥物靶點?；诟叻直媛蔋DAC8晶體結構的理論模擬為我們進一步了解其功能和結構提供了幫助。2021年5月末，英國倫敦大學的Shukla等人在Chemical Science上發表了名為Aromatic Side-Chain Flips Orchestrate the Conformational Sampling of Functional Loops in Human Histone Deacetylase 8的研究成果，使用馬爾可夫態模型進行了10 ms的全原子長程分子動力學模擬，以描述HDAC8的功能Loop與其活性位點之間的聯系，以及臨床相關突變對它們的影響。研究結果揭示活性位點附近芳香族殘基側鏈的構象翻轉與HDAC8周圍功能Loop的打開和關閉之間有很強的相關性。此外，該文也對HDAC8酶活性的突變體的突變機制進行了分析。

推薦理由

該文通過分子動力學模擬展現了HDAC8酶的活性位點與其功能Loop的相關性，并基于活性位點提供了一個概念平臺，推導出了調節HDAC8的機制。此外，基于該文的經驗還可以解釋諸如CdLS等遺傳失調突變疾病的機制，為基因疾病的治療提供了幫助。

參考文獻

Vaibhav Kumar Shukla, Lucas Siemons, Francesco L. Gervasio, and D. Flemming Hansen, Aromatic Side-Chain Flips orchestrate the Conformational Sampling of Functional Loops in Human Histone Deacetylase 8, Chemical Science, 2021, 90, Advance Article. DOI: 10.1039/ D1SC01929E.

原文鏈接

https://doi.org/10.1039/D1SC01929E

JCIM | 快速打分功能對于預測基于高通量篩選的對接位姿的準確性

主要內容

在過去的20年里，為預測蛋白質-配體復合物的三維結構的結合自由能已經開發了數百個快速打分方法，但由于數據集的準確性等原因，目前仍缺乏基于高通量虛擬篩選的數據集對打分功能的優劣進行驗證。2021年6月Nguyen等人在JCIM上發表了名為True Accuracy of Fast Scoring Functions to Predict High-Throughput Screening Data from Docking Poses: The Simpler the Better的研究成果，基于內部開發的具有高可信度的篩選數據集(LIT-PCBA)對四種打分函數(Pafnucy、ΔvinaRF20、IFP和GRIM)下結合位姿預測的準確性進行了完全公正的評估，該數據集涵蓋了15個種不同藥物靶點的約300萬個數據，具有代表性及準確性。結果表明在大多數情況下，基于簡單的交互指紋或交互圖的打分方法優于機器學習和深度學習的打分方法。此外，研究還表明基于已存在的結合模式進行檢測是評判打分方法的關鍵。

推薦理由

該文章強調了交互打分方法優于深度學習打分方法，未來打分方法的開發不應只局限于深度學習等前沿理論，此外該研究強調了在基于結構的虛擬篩選方法中經常被忽視的三個基本規則。(1)任何打分函數對已知實驗親和力的預測準確性不能表明其虛擬篩選能力；(2)評估打分函數的篩選精度需要對測試集進行仔細公正的檢查，確保數據集的準確性及合理性；(3)模擬現有的結合模式是一種檢驗打分方法的簡單、有效的方法。

參考文獻

Viet-Khoa Tran-Nguyen, Guillaume Bret, and Didier Rognan, True Accuracy of Fast Scoring Functions to Predict High-Throughput Screening Data from Docking Poses: The Simpler the Better, Journal of Chemical Information and Modeling, 2021, ASAP. DOI: 10.1021/acs.jcim.1c00292.

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https://doi.org/10.1021/acs.jcim.1c00292.

JCTC | 基于自適應機器學習勢加速基于Metadynamics的自由能計算

主要內容

隨著人們對從頭算分子動力學自由能計算的需求越來越大，Metadynamics(MetaD)模擬經常被用來重建自由能勢能面，但由于第一性原理的計算較為困難，目前通常采用機器學習勢(MLPs)作為代替，然而機器學習的訓練是一個漫長的過程。為此，2021年6月Xu等人在JCTC上發表了名為Accelerating Metadynamics-Based Free-Energy Calculations with Adaptive Machine Learning Potentials的研究成果，提出了基于自適應機器學習勢加速基于Metadynamics的自由能計算的方法(AMLP-MetaD)，在該方法中，高斯近似勢(GAP)形式的MLP可以根據其不確定性估算進行調整，決定是接受模型預測還是重新計算，以便在MetaD模擬過程中進行進一步訓練。結果證明使用AMLP-MetaD可以獲得高效的自由能勢能面。此外，研究還表明DFTB-GAP可以進一步提高FES結構的精度，使用Δ-MLP也可以大大提高自由能計算的質量。

推薦理由

該文章中提出了一種AMLP-MetaD方法，它將Δ-MLP訓練與MetaD模擬緊密結合，可以有效減少DFT計算，提高MetaD模擬的效率。該研究成果在催化研究中至關重要，可以為研究有限溫度、更大空間和時間尺度下的復雜催化反應提供更多機會。

參考文獻

Jiayan Xu, Xiao-Ming Cao, and P. Hu, Accelerating Metadynamics-Based Free-Energy Calculations with Adaptive Machine Learning Potentials, Journal of Chemical Theory and Computation, 2021, ASAP.?DOI: 10.1021/acs.jctc.1c00261.

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https://doi.org/10.1021/acs.jctc.1c00261

JMC | 計算生物活性指紋相似性指導新穎骨架的發現

主要內容

支架跳變作為現代醫學化學的核心任務之一，有望促進骨架新型的生物活性化合物的發現，并拓寬知識的化學空間。2021年6月中南大學曹東升教授團隊聯合浙江大學侯廷軍教授團隊在JMC上發表了名為Computational Bioactivity Fingerprint Similarities To Navigate the Discovery of Novel Scaffolds的研究成果，該文章提出了簡化支架跳變(CBFP)的計算生物活性指紋方法，它包含了多個QSAR模型的預測生物活性，來描述化合物的生物活性空間，以發現新的支架。研究結果表明CBFP相對于其他方法顯示出了突出的支架跳變優勢；此外在發現新抑制劑的前瞻性驗證中，使用該方法對35種具有不同結構的化合物進行了測試，結果表明CBFP方法對于探索未知化學空間、發現新的化合物具有良好的效果。

推薦理由

CBFP模型相比于以往的模型具有較優的預測效果，目前許多基于配體或結構的虛擬篩選策略雖然在以往的研究中顯示出了良好的性能，但一旦應用于實踐中，它們的結果通常不會達到預期。本文建議在進行回顧性驗證的同時，實施適當的前瞻性驗證，確定實際實踐中性能的可轉移性，排除不合適的模型。

參考文獻

Guo-Li Xiong, Yue Zhao, Lu Liu, Zhong-Ye Ma, Ai-Ping Lu, Yan Cheng, Ting-Jun Hou, and Dong-Sheng Cao, Computational Bioactivity Fingerprint Similarities To Navigate the Discovery of Novel Scaffolds, Journal of Medicinal Chemistry, 2021, 64, 11, 7544-7554. DOI: 10.1021/acs.jmedchem.1c00234.

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https://doi.org/10.1021/acs.jmedchem.1c00234

Nat. Comput. Sci. | 與阿爾茨海默癥相關的Aβ肽的動力學系統

主要內容

無序蛋白的構象和熱力學性質通常用結構和自由能來描述，為了提供蛋白質的不同狀態之間的過渡速率信息，需要將這種描述推廣到動力學系綜中。2021年Thomas等人在Nature Computational Science上發表了名為A Kinetic Ensemble of the Alzheimer’s Aβ Peptide的研究成果，開發了一個馬爾可夫態模型，并應用它確定了一種與阿爾茨海默病相關的紊亂肽Aβ42的動力學系綜。該文章通過谷歌計算引擎生成了315微妙的全原子分子動力學軌跡，并利用神經網絡方法中基于概率的構象態定義發現了Aβ42在微秒時間尺度上表現出的展開狀態與折疊狀態的轉換特征，該文章的研究結果表明動力學可提供關于無序蛋白質的結構、熱力學和動力學的有效信息。

推薦理由

該文章使用神經網絡方法確定了Aβ42的動力學系綜。準確捕獲了Aβ42和Aβ42-MetSO肽之間的結構和動力學差異，證明了馬爾可夫態模型方法的優勢，表明其對研究復雜的熱力學和動力學具有較好的效果。此外，該模型可以進一步應用于其他蛋白構象及熱力學性質的預測中。

參考文獻

Thomas L?hr?, Kai Kohlhoff, Gabriella T. Heller, Carlo Camilloni, and Michele Vendruscolo, A Kinetic Ensemble of the Alzheimer’s Aβ Peptide, Nature Computational Science, 1, 71-78. DOI: 10.1038/s43588-020-00003-w.

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https://doi.org/10.1038/s43588-020-00003-w