背景介紹
冠狀病毒是RNA病毒，可感染人類和動物并引起呼吸道疾病，包括嚴重急性呼吸系統綜合癥(SARS)和中東呼吸綜合癥(MERS)。這些病毒嚴重依賴功能性多肽從病毒RNA翻譯過來的多聚蛋白，負責這種多肽形成的冠狀病毒蛋白酶主要是蛋白酶和木瓜蛋白酶。由于 COVID-19 大流行的爆發，冠狀病毒SARS-CoV-2主要蛋白酶Mpro在過去的一年中作為酶藥物靶點引起了廣泛關注，這種蛋白酶的特殊結構也使Mpro成為一個有吸引力的基準測試系統，用于測試對接程序正確識別和排列結合位姿的能力。鑒于COVID-19大流行的嚴重性以及大量突變形式的病毒迅速出現很可能使當前和未來的疫苗無效，對Mpro的研究變得尤為重要。迄今為止，已使用配體對接和篩選工具以及計算酶學工具對Mpro進行了廣泛研究。且自從開發了第一個自動對接程序DOCK以來，已經開發了許多對接軟件包，均具有不同的物理化學近似和算法細節。然而目前尚未有一個標準來對這些對接方法的能力進行綜合的評估。因此本文對幾個領先的對接程序基于Mpro進行了位姿預測能力的測試。
主要內容
Mpro作為COVID-19的藥物靶點引起了廣泛的關注，目前基于Mpro進行虛擬篩選的研究迅速增長，分子對接方法可以重現正確的配體結合模式對于藥物靶點的預測具有重要意義。該文章對一些領先的對接程序進行了測試，包括Glide、DOCK、AutoDock、AutoDock Vina、FRED和EnzyDock，并基于193種晶體結構中Mpro的配體的結合模式對這些方法進行了準確性評價。通過MD模擬等研究結果表明，沒有一個對接方法能夠正確識別晶體結構結合模式。這意味著目前對于冠狀病毒靶點并沒有一個有效的預測方法，為此未來我們可能需要更全面的策略，將配體自由能微擾與虛擬篩選和分子對接結合，或者開發新的方法，從而準確的對藥物靶點進行預測。研究成果以題為“Benchmarking the Ability of Common Docking Programs to Correctly Reproduce and Score Binding Modes in SARS-CoV?2 Protease Mpro”發布在著名計算信息學期刊J. Chem. Inf. Model.上。
圖表匯總
圖1.?SARS-CoV-2MPro結構
圖片來源于JCIM
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圖2. SARS-CoV-2-Mpro配體的特征圖
圖片來源于JCIM
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圖3.?193種SARS-CoV-2Mpro晶體結構的對接位姿預測成功率
圖片來源于JCIM
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圖4.?SARS-CoV-2 Mpro中不同位置的最低得分姿態的RMSD值
圖片來源于JCIM
推薦理由
該文章針對目前的COVID-19大流行中的重要蛋白酶Mpro，采用多種方法對其配體結合位姿進行了預測，結果表明基于并不理想的結果我們應該謹慎地對Mpro進行對接研究和虛擬篩選，并且有必要采取更全面的策略來對其進行準確預測、然后是更嚴格的配體自由能結合計算、以及深入的QM/MM研究，包括在本研究中確定的保守的水分子，也可能有助于指導對接過程。此外MD模擬已經指出，蛋白周圍的幾個水分子對Mpro也很重要。因此本文的研究成果可以對更準確的對靶點預測提供思路。
參考文獻
Shani Zev, Keren Raz, Renana Schwartz, Reem Tarabeh, Prashant Kumar Gupta, and Dan T. Major, Benchmarking the Ability of Common Docking Programs to Correctly Reproduce and Score Binding Modes in SARS-CoV?2 Protease Mpro, J. Chem. Inf. Model., 2021, ASAP. DOI: 10.1021/acs.jcim.1c00263.