背景介紹
AutoDock Vina (Vina)、AutoDock4 (AD4)、AutoDock-GPU、AutoDockFR以及AutoDock-CrankPep，都是AutoDock套件中的對接程序。與套件中其他對接程序相比，Vina是使用最廣泛的程序，這可能是因為它易于使用和速度快，而且是開源的。
世界各地的研究小組在Vina源代碼的基礎上進行了修改和構建，改進了搜索算法(QuickVina2)，使界面對用戶更加友好，允許用戶通過界面修改評分條款(Smina)，并對糖類(Vina- carb)和含鹵(VinaXB) 化合物改進了打分函數，排序及得分(Vinardo)。
遺憾的是，AutoDock套件中還有一些方法在Vina程序中是不可用的，因為它們是專門通過AD4評分功能或AD4程序實現的。這類方法的例子包括與大環柔性對接、專門的金屬配位模型、顯式水分子建模、粗顆粒配體模型和配體的不可逆結合。AD4允許用戶修改大量的對接參數，可直接訪問一些內部引擎部件，這使其非常適合開發新的對接方法。相反，Vina界面是高度專業化的，其特點之一是執行對接時所需的用戶輸入非常有限。因此，如果不對源代碼進行重大修改，就不可能實現額外的功能。
事實上，由于搜索復雜度的不同，AD4比Vina慢100倍。性能上的巨大差異是由于Vina中使用了更好的搜索算法，它是一種蒙特卡羅(MC)迭代搜索，結合了BFGS基于梯度的優化器。與AD4的拉馬克遺傳算法和Solis-Wets局部搜索相比，Vina的搜索效率更高，用更少的對接函數評價給出更好的對接結果。
AutoDock Vina可以說是用于分子對接的最快和最廣泛的開源程序之一。然而，與AutoDock套件中的其他程序相比，它缺乏對特定功能的建模支持，如大環或顯式水分子。為此，來自美國斯克里普斯研究中心的Stefano Forli教授等人，在AutoDock Vina 1.2.0中改進實現了上述功能。此外，研究者還實現了Python綁定，以促進腳本編制和對接工作流的開發。相關的研究成果以 “AutoDock Vina 1.2.0: New Docking Methods, Expanded Force Field, and Python Bindings” 為題發布在國際著名期刊Journal of Chemical Information and Modeling上。
1.評分函數擴展和改進
一個主要的改進是Vina中AD4評分函數的可用性。它允許用戶使用相同的基于Vina MC的搜索算法訪問它，并以同樣的效率探索其能量景觀(energy landscape)，這有助于大規模虛擬篩選。
在性能方面，在Vina 1.2.0中，使用AD4評分函數進行能量評估所需的平均時間，幾乎是使用Vina評分函數的3倍。這是由于存在額外的靜電勢以及需要為每個可移動的原子插入去溶劑化圖。
在AutoDock Vina 1.2.0中，研究者添加了對加載外部格點文件的支持，在AD4和Vina評分函數中啟用了所有這些方法。
研究者擴展了Vina和AD4評分函數，以支持水合對接方法(原子類型W)和宏觀循環取樣方法所需的原子和偽原子的新原子類型。此外，研究者還添加了硅(原子類型Si)的參數，以滿足用戶更好地支持公共存儲庫(如ZINC數據庫)中涵蓋的化學空間的要求。
2.新的對接方法
Vina現在可以同時對接多個配體。這種功能可能會在基于片段的藥物設計中得到應用，在這種設計中，結合相同靶標的小分子可以生長成具有潛在更好親和力的更大的化合物。
開發水合對接協議，可用來模擬直接參與配體-受體相互作用的水分子。該方法基于與球形水分子明確水合的配體對接，可用于預測單個水分子的位置和作用(即橋接或置換)，并改進配體構型預測。水分子由W型單個原子表示，并被添加到每個氫鍵矢量末端的配體分子中。在對接過程中，W原子隨配體移動，不參與分子內相互作用，并允許與蛋白質重疊。
圖1. 使用AutoDock4.2評分函數，考慮top 1、top 2、top 3構象，有或沒有水合對接協議的6個配體對HSP90的對接成功率。圖片來源于J. Chem. Inf. Model.
研究AD4最常用的方法之一是AutoDock4Zn，這是一種用于模擬鋅配體的專門力場。該方法在Vina中的實現結果如圖2C所示。該方法能夠再現AD4原始工作中報道的改進的對接性能，并顯示了與配體晶體構型和最佳鋅配位幾何形狀的良好重疊。
圖2. AutoDockVina 1.2.0用于對接(A)多個配體(PDB 5×72)；(B)使用AutoDock4的水合對接協議(PDB 4ykq)與水分子；(C)在鋅存在下使用AutoDock4Zn力場(PDB 1s63)；(D)柔性大環化合物. 圖片來源于J. Chem. Inf. Model.
大環對接是一項具有挑戰性的任務，因為很難通過建模獲得不同構象的扭轉變化來對柔性環取樣。當前AutoDock Vina 1.2.0中大環采樣的實現與AutoDock-GPU中相同，不同于原來的方法，其使用了虛擬原子。由每個先前斷裂的鍵連接的原子，加上一個虛擬原子。每個虛擬原子與其母原子之間的距離對應斷裂鍵的長度，1-3角與原始鍵的幾何形狀相匹配。在對接過程中，一個線性勢吸引每個虛擬原子與相反的母原子重疊，以適當的距離和1-3個角度恢復斷裂的鍵。
表1. 19個來自D3R Grand Challenge 4的BACE-1組大環的重新對接。表格來源于J. Chem. Inf. Model.
3.Python對接
Python接口提供了以下功能：
① 創建AutoDock Vina引擎的實例(評分函數選擇、CPU核和隨機種子)；
② 讀/寫一個或多個PDBQT文件；
③ 計算Vina親和力圖；
④ 讀/寫Vina親和力圖和讀AutoDock親和力圖；
⑤ 隨機化輸入配體的方向和位置(randomize_only)；
⑥ 評估當前構象的能量(score_only)；
⑦ 執行本地優化(local_only)；
⑧ 設置蒙特卡羅全局搜索參數(窮盡性、輸出構象數、最大評估值等)。
因此，基本的Vina計算可以配置和執行如下：
圖3. DUD-E數據集活性化合物的早期識別和晶體構象預測。圖片來自J. Chem. Inf. Model.
結論總結
本篇文章研究者開發了對接程序的一個新版本AutoDock Vina 1.2.0 ，它支持AutoDock 4.2評分功能、批量對接，同時實現了Python綁定。這項工作實現了AutoDock4和AutoDock Vina程序功能的統一。源代碼地址: https://github.com/ccsb-scripps/AutoDock-Vina。
參考文獻
Jerome Eberhardt, Diogo Santos-Martins, Andreas F. Tillack, and Stefano Forli, AutoDock Vina 1.2.0: New Docking Methods, Expanded Force Field, and Python Bindings, J. Chem. Inf. Model., Article ASAP. DOI: 10.1021/acs.jcim.1c00203