JCIM | 建立藥物研發中的圖靈測試，讓人工智能與藥物化學家公平挑戰

背景介紹

自從計算機時代開始，科學家們就設想了全自動藥物發現的可能性。然而，盡管在高性能計算、機器人技術、高通量化學合成和生物篩選、基因組學、蛋白質組學和許多其他領域取得了眾多進步，但藥物研究和開發的效率實際上卻已經隨著時間的推移而下降;例如，2016年批準的每一種新藥的研發成本超過25億美元，高于2013年的10億美元。這些技術中有許多在歷史上被吹捧為變革性技術，但未能在制藥研發過程中提供切實的加速和降低成本，導致了人們對新技術的質疑。人工智能(AI)也不例外，比如2016年，當Insilicon Medicine和哈佛大學的Aspuru-Guzik實驗室首次將最流行的現代人工智能技術生成對抗網絡(GANs)推薦給藥物發現時，但制藥業并未接受這種方法。在會議上對產生分子結構的新系統的介紹導致了對證明分子活性的實驗數據的要求，至少對于簡單的目標。

隨著技術的發展，研究者開始生成和合成具有特定特性的化合物，制藥界開始要求使用更困難的目標物和動物驗證進行演示。使用一個簡單的開源系統對多種化合物進行額外的驗證，導致了對在老鼠身上測試的單一分子的新奇性的批評。使用現代生成化學系統快速設計的不同和新分子的進一步演示常常導致對人類臨床數據的要求。使用人工智能發現目標也產生了類似的反應。對特定疾病新靶點發現的演示，通常會導致要求在最相關的疾病模型中進行實驗驗證，甚至在2期臨床研究中進行驗證。這些要求在今天顯得十分引人注目，因為目前有數十種以前的藥物正在進行針對COVID-19疾病的人體臨床試驗，幾乎沒有直接理由排除這些藥物的潛在可能性。

很明顯, AI對制藥行業影響的最佳展示，將是針對一種重大疾病推出一種完全使用人工智能系統設計的重磅藥物:?從新靶標的識別和新分子的設計，到識別合適的患者的伴生AI生物標志物和完成臨床試驗的所有階段。然而，對于像特定癌癥或纖維化這樣的重大疾病，這種驗證過程將需要數年和數千萬美元。事實上，分子植入醫學計劃在2021年進行臨床試驗，是在2019年使用舊算法設計的，2018年確定了目標。

這個例子描述了人工智能藥物發現的主要挑戰之一:使用今天的人工智能發現的藥物將需要5-6年和數百萬美元才能被制藥行業接受，而用于發現這些藥物的人工智能引擎每年都可能發生巨大變化。另一個挑戰是，先進的人工智能系統的開發和驗證需要花費數百萬美元，而對于商業組織來說，挑戰是在同行評審的期刊上發表最新的成果會導致關鍵知識產權的損失，以至于只有低優先級的概念證明系統才會被發表。

為了克服這一挑戰并加速現代人工智能的采用，研究者需要探索信息技術行業用來打破“人工智能冬天”的最佳實踐。在計算機科學領域，有一種圖靈測試，要求人類區分機器和人類，還有ImageNet，在2015年，測試圖像識別準確率的算法超過了人類。2017年，研究者建立了一個內部的圖靈測試化學AI(http://www.chemistry.ai)系統評估早期生成化學管道的輸出，以確保人類專家不僅喜歡用AI生成的分子，而且不能真正區分機器生成的分子和那些來自高價值數據庫中的分子。為了加快人工智能在制藥行業的應用，研究者必須在制藥研發過程的每個階段設計一個挑戰，讓人類專家和人工智能在速度和性能上競爭。

挑戰

在這里，研究者提出了利用先進的人工智能技術來自動設計具有預定義屬性的分子的生成化學的一系列挑戰。這一挑戰的工作流程將首先由一組專家提名獨立的目標，然后使用AI進行小分子生成步驟(圖1A)。然后，人類藥物化學家會對生成的分子進行評論和注釋，預測它們的性質，并根據預測的活性和其他參數對它們進行排序。隨后，對最高和最低的分子進行合成和測試，并根據生成條件、人工智能的預測和專家藥物化學家的預測對結果進行比較。研究者預測，發展這個提議成為一個全面的競爭系列與許多醫藥化學家和AI團隊的參與將是昂貴的。然而，研究者提出了一個多相的方法，在其中一個AI平臺上從一個簡單的試點實驗開始，例如，Insilo Medicine’s Chemistry42 (https://www.chemistry42.com)，是為一個給定的目標生成分子的挑戰。目標最好與具有高度優先級別和高度公共利益的疾病相關，如SARS-CoV-2引起的COVID-19。隨后，人類藥物化學家將被要求對生成的分子進行注釋。最后，可能會有幾個AI公司和學術機構舉辦一場比賽，以進一步促進這個擬議的工作流程的實施(圖1B)。

圖1 工作流程和挑戰

展望和結論

研究者相信，通過公開競賽或制藥公司內部活動的形式，定期組織人工智能對人類的挑戰，將有助于推動人工智能在藥物研發方面的發展，讓使用傳統方法的科學家熟悉這些新興方法，并避免在這個迅速崛起的行業可能出現的“人工智能冬季”。

注：作者邀請感興趣的讀者和研究小組直接與他聯系，如果他們有興趣參加這個挑戰。

國內相關嘗試

為了提高生成分子的質量，中國科學院上海藥物研究所劉小紅和鄭明月近期也開展調查問卷，他們最近開發了一個挑選化合物結構的AI打分模型，綜合考慮了可合成性和成藥性兩方面因素，希望能夠與人類專家的經驗判斷進行對照比較。每份問卷中僅包含隨機的10個化合物結構，邀請業界藥物化學專家對化合物的合成難度和成藥性進行打分，將在7月20日匯總收到的表格，統計人類專家對每個化合物的打分，同時給出AI預測模型的打分，相關的結果整理后反饋給參與者。

參與鏈接：http://survey.simm.cloud/m/84750648.aspx

參考文獻

Alex Zhavoronkov Medicinal Chemists versus Machines Challenge: What Will It Take to Adopt and Advance Artificial Intelligence for Drug Discovery? Journal of Chemical Information and Modeling 2020 60(6),2657-2659. DOI: 10.1021/acs.jcim.0c00435