引言
計算能力的提高與快速算法的發展使得量子化學方法可以應用于生物大分子的計算。與此同時對此類大型系統的大量電子結構信息進行處理也需要新穎的技術。反應性描述符是預測和合理化化學過程的替代方法。這些描述符是簡便的理論量，通過對聚合電子結構結果進行數學處理而生成。例如分子軌道（MO）系數和能量。使用最多的是概念密度泛函理論（CDFT），該理論將不同的反應性理論統一在一個理論框架中。雖然電子結構信息可用于大型生物分子，但許多具有3D結構的酶并沒有關于催化過程的理論描述，與分子電子結構的獨特特征有關的問題經常出現。大多數用于反應性描述符計算的方法無法用于生物大分子。
最近的研究表明：1：采用半經驗量子化學方法可以準確的獲得多肽的化學反應性信息；2：對描述符的正確計算需要考慮HOMO-LUMO，而不僅僅是邊界軌道。3：針對大分子進行適當調整的反應性描述子能夠從理論上表征某些酶的催化機理。但是流行的后處理計算化學程序并不適合于大分子的電子結構的計算。UCA-Fukui是用于計算常見CDFT描述符的專用軟件，但僅限于解析GAUSSIAN程序包的輸出，尚未經過大分子測試。PYGlobal是另一個用于執行這些計算的應用程序，可以同時實現多個結構的全局數量的自動化功能以及簡化統計分析，但是，PYGlobal不會計算與生物結構最相關的局部描述符。為了填補這一空白，我們開發了PRIMoRDiA，一種能夠準確有效地計算大分子反應性描述符的軟件。當前版本可輸出9個全局描述符和14個局部描述符，可以按原子、按殘差或作為高斯文件輸出，所有輸出格式都可以通過圖形化軟件包來處理，該軟件包旨在探索大分子的電子和反應性數據。在這項工作中，我們詳細介紹了PRIMoRDiA的操作方法及主要功能。
PRIMoRDiA 方法
1.PRIMoRDiA是用C ++編寫的多線程共享程序。其可計算CDFT反應性描述符并適合大型系統。運行PRIMoRDiA時會自動生成其他信息，例如總電子密度，分子軌道和分子靜電勢，是常用的后處理軟件不能做到的。
2.PRIMoRDiA代碼可以分為三個功能塊。(i)?用于解析和存儲來自輸出文件的分子信息；(ii)?生成反應性描述符；(iii) 控制所有過程和輸出腳本以進行數據可視化。
3.HOMO-LUMO Band Fukui功能。處理大分子時，PRIMoRDIA實現了兩種結合前沿分子軌道的方法。第一種方法是能帶密度，第二種方法根據來自HOMO-LUMO間隙的能量差，為所考慮的每個分子軌道分配權重。?
圖1.?原始信息流程圖及其主要特征
圖片來源于JCIM
4.生物應用-酶促反應描述。為了測試PRIMoRDiA獲得大型生物系統化學反應性信息的有效性，對酶促反應進行了預測。從MACIE數據庫檢索了參考數據，MACIE數據庫是一個致力于對已發布的酶催化機制數據進行分類的網站。使用半經驗哈密頓量和線性比例縮放算法結合量子化學計算，獲得了描述符計算所需的電子結構，但是，后續的分子動力學等可能會增加總體計算時間，是PRIMoRDiA大規模應用的瓶頸。為了驗證是否可以使用原始晶體學數據，生成了由不同處理級別（稱為L1，L2和L3）產生的幾何形狀，這些幾何形狀具有高的復雜性和計算成本，用于電子結構計算中，隨后是描述符計算。見圖2。圖3顯示了描述符根據MACIE正確分類殘基次數的百分比，每種靜電穩定劑的正確分類都適用于L1以外的任何預處理，但是隨著初級處理中復雜程度的提高，對其他類別的預測也逐漸變差。?
圖2.?模擬流程圖
圖片來源于JCIM
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圖3.?分類殘基次數的準確性百分比
圖片來源于JCIM
5.PRIMoRDiA還可生成腳本。這些腳本使用Pymol等圖形軟件包可生成有價值的信息和清晰的圖形。這些圖像將PRIMoRDiA處理的數學和數值數據轉換為圖形，可輕松一目了然地傳達相關的化學信息。在大多數情況下，用分子動力學模擬優化結構會損害描述子的化學反應性預測，對蛋白質進行晶體學分析發現其活性位點具有過渡態，這表明，只要活性物質的精細結構，整個蛋白質的大規模運動可能與酶的催化特性無關。如圖4所示。
圖4.?L3處理水平的1dnk結構的反應圖
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6.SARS-CoV-2主要蛋白酶研究應用程序。?使用L1預處理對SARS-CoV-2主蛋白酶（PDB Code: 6LU7）進行研究，以查看其存在如何改變位點的反應性。在圖5A，B中，殘基CYS143易受親核攻擊，并且確實是在蛋白酶的第一催化步驟中后與配體反應的殘基結合。HIS41失去親核性，在配體結合后反應性降低，從質子供體變為質子受體。圖5C，D中的局部圖表明，靜電穩定主要由殘基HIS163和HIS164的主鏈完成。HIS41和CYS145中原子的局部硬度也略有增加，可能作為輔助來穩定系統。
圖5.?SARS-CoV-2主要蛋白酶的反應性描述符
圖片來源于JCIM
總結
本文介紹了PRIMoRDiA軟件，通過使用CDFT反應性描述符，適當的計算方法以及腳本的自動生成，以清晰，高質量的方式呈現信息來有效地將大分子的電子結構轉換為有用的和可表示的化學信息。此軟件有望使用更低得成本研究大型系統中的化學反應性。除此之外，該軟件是功能強大的解析器，能夠從電子結構中檢索信息。
軟件下載地址
https://github.com/igorChem/PRIMoRDiA1.0v
參考文獻
Igor Barden Grillo, Gabriel A. Urquiza-Carvalho, and Gerd Bruno Rocha, PRIMoRDiA: A Software to Explore Reactivity and Electronic Structure in Large Biomolecules, J. Chem. Inf. Model. 2020, 60, 12, 5885-5890. DOI: 10.1021/acs.jcim.0c00655.