先睹為快
作者單位
大連理工大學楊永亮，大連化學物理研究所李國輝，四川大學Qingxiang Sun
蛋白靶點?
Exportin-1（CRM1）
計算方法
共價對接，ADMET及類藥性計算
篩選化合物庫
虛擬組合庫
計算流程
磺胺噻吩（LFS-01）是CRM1的天然拮抗劑，LFS-01引入苯環得到LFS-06，并基于LFS-06的苯環生成由2025個在苯環上具有雙取代基的分子組成虛擬組合庫。使用Discovery Studio從組合庫中篩選出了具有良好ADME/T性質和類藥性的前100個分子，隨后采用共價對接來預測類似分子與CRM1的共價結合，最后根據對接結合能、類藥性，ADME/T、溶解性和易合成性從15個類似分子中選擇LFS-829進行合成。
Exportin-1（也稱為CRM1）在自身免疫性疾病中發揮重要作用，并已成為結腸炎的潛在治療靶標?；前粪绶裕↙FS-01）是CRM1的天然拮抗劑，LFS-01的異氰酸酯基團可以通過共價鍵與CRM1結合。通過口服LFS-01可以逆轉模型小鼠的結腸炎。本文通過基于結構的藥物設計，發現了一種新的基于LFS-01的有效拮抗劑LFS-829，并評估其在結腸炎模型中的功效。
首先，為了增加與CRM1的NES結合位點的非共價相互作用，在LFS-01的母體結構的亞砜部分旁邊接了一個苯環得到化合物LFS-06。通過基于細胞的表型核輸出功能試驗測定的IC50值為1.5 μM，比LFS-01的值高3倍。為了提高活性和類藥性，接下來對LFS-06的骨架進行優化，基于LFS-06的苯環生成了一個虛擬組合庫。該庫由2025個在苯環上具有雙取代基的分子組成。此外，使用Discovery Studio中的類藥性以及ADME/ T計算模塊，從組合庫中篩選出了具有良好ADME/T和類藥性的前100個分子。隨后采用共價對接來預測分子與CRM1的共價結合。最后從結合能、類藥性，ADME/T、溶解性和易合成性等方面，從前15個分子中選擇LFS-829進行合成。
圖1.小分子拮抗劑LFS-829的發現方案
圖片來源JMC
LFS-829與CRM1晶體復合物結構清楚地表明，LFS-829與位于CRM1的NES結合裂隙中的Cys539的硫原子形成共價鍵，類似于現有的CRM1抑制劑KPT-33011。二三氟甲基-苯基部分很好地結合了由Ile555，Met556，Thr575，Val576，Lys579和Leu580形成的CRM1的NES結合縫隙中的一個子口袋。兩個三氟甲基取代基與Leu536，Lys548，Lys579和Leu580形成牢固的氫鍵。此外，LFS-829的苯環與Phe583和Phe572形成疏水接觸。此共晶體結構為CRM1的NES結合裂隙中LFS-829與Cys539的特異性和共價結合提供了堅實的結構基礎。
后續結腸炎老鼠模型體內動物實驗也顯示，LFS-829能明顯逆轉結腸炎的病理變化，毒性試驗也顯示化合物具有很低的心臟和急性毒性?？偨Y，基于結構的藥物設計發現的LFS-829是一種很有前途的新候選化合物，并且有望在結腸炎治療的未來中扮演重要角色。?
圖2. 與CRM1結合的化合物LFS-829的晶體結構
圖片來源JMC
參考文獻
Small-molecule antagonist targeting exportin-1 via rational structure-based discovery.(2020) J. Med. Chem., Xibao Tian, Jiali Gao, Meishuo Liu, Yuqin Lei, Fangjun Wang, Jin Chen, Peng Chu, Jiujiao gao, Feida Long, Minzhi Liang, Xiangyu Long, Huiying Chu, Cuixia Liu, Xueliang Li, Qingxiang Sun, Guohui Li, and Yongliang Yang DOI: 10.1021/acs.jmedchem.9b01663