文獻推薦 | BIB、JPCL、JCIM、EJMC期刊的前沿動態(第四期)

BIB | 一種快速篩選抗SARS-CoV-2藥物的可轉移性深度學習方法

主要內容

為了應對 COVID-19大流行，我們急需迅速發展有效的治療方法。盡管已經使用了各種藥物再利用的方法來篩選FDA批準的藥物和候選藥物來對抗SARS-CoV-2，但目前為止還沒有發現有效的藥物。為此，2021年6月3日北京大學來魯華教授課題組和裴劍鋒教授課題組合作在Briefings in Bioinformatics上發表了名為A Transferable Deep Learning Approach to Fast Screen Potential Antiviral Drugs Against SARS-CoV-2的研究成果，首先利用定向傳遞神經網絡建立了一個廣譜抗冠狀病毒化合物預測模型，基于新報道的抗SARS-CoV-2活性化合物給出了令人滿意的預測結果；然后應用轉移學習對最近報道的抗SARS-CoV-2化合物的模型進行了微調，并導出了SARS-CoV-2特定預測模型COVIDVS-3，最后使用COVIDVS-3模型對包含490萬個類藥物分子的大型化合物的ZINC15數據庫進行了篩選，并整理了一份具有抗SARS-CoV-2潛力的化合物列表，用于進一步的實驗測試。此外該文章通過實驗方法證實了其中7種打分高的化合物與蛋白酶具有良好的結合強度，并發現了一種可以抑制3CLpro酶的新化合物。

推薦理由

該模型非常高效，可用于對含有數百萬種或更多化合物的大型復合數據庫進行篩選，以加速COVID-19的藥物發現過程。該文章將計算與實驗相結合，從大型虛擬篩選庫中篩選出潛在的抗病毒化合物，并成功地鑒定出了一種針對3CLpro靶點的抑制劑。期待該方法能夠幫助加速SARS-CoV-2和其他疾病的藥物發現過程。

參考文獻

Shiwei Wang, Qi Sun, Youjun Xu, Jianfeng Pei, and Luhua Lai, A Transferable Deep Learning Approach to Fast Screen?Potential Antiviral Drugs Against SARS-CoV-2, Briefings in Bioinformatics, 2021, bbab211. DOI: 10.1093/bib/bbab211.

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原文鏈接

https://doi.org/10.1093/bib/bbab211

JPCL | 機器學習揭示SARS-CoV-2 Spike蛋白與ACE2配體間相互作用

主要內容

SARS-CoV和SARS-CoV-2兩種病毒與人類ACE2受體的結合模式的差異目前尚不清晰。為此，2021年6月4日Gumbart等人在JPCL上發表了名為Machine Learning Reveals the Critical Interactions for SARS-CoV?2 Spike Protein Binding to ACE2的研究成果，該文章使用了分子動力學模擬（MD）、機器學習(ML)和自由能微擾計算(FEP)闡明了這兩種病毒結合的差異。文章首先通過對兩個RBD-ACE2復合物的初始MD模擬觀察到了細微的差異，其次通過ML識別了代表性ACE2相互作用的單個殘基，最后通過FEP計算量化了ACE2結合自由能的差異，MD軌跡也為這些差異提供了基于結構的合理解釋。此外，對SARS-CoV-2突變的研究表明N501Y和E484K增加了RBD對ACE2的親和力，K417N減小了RBD對ACE2的親和力。

推薦理由

該文章通過機器學習、分子動力學、自由能微擾等計算方法探究了蛋白-配體間的相互作用。該研究證明了ML方法在分析長MD軌跡方面的效用，其研究思路在一定程度上可以推廣到其他復合物的研究中。

參考文獻

Anna Pavlova, Zijian Zhang, Atanu Acharya, Diane L. Lynch, Yui Tik Pang, Zhongyu Mou, Jerry M. Parks, Chris Chipot, and James C. Gumbart, Machine Learning Reveals the Critical Interactions for SARS-CoV?2 Spike Protein Binding to ACE2, The Journal of Physical Chemistry Letters, 2021, 12, 5494?5502.?DOI:10.1021/acs.jpclett.1c01494.

原文鏈接

https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.jpclett.1c01494

JCIM | TACTICS:一種可在蛋白上查找藥物結合位點的機器學習方法

主要內容

基于結構的藥物發現需要對藥物結合位點在靶蛋白上的位置進行深入的探究。為此，約翰霍普金斯大學醫學院于2021年6月7日在JCIM上發表了名為Finding Druggable Sites in Proteins Using TACTICS的研究成果，開發了一種名為TACTICS的機器學習算法，該算法在包含了多個蛋白構象的晶體結構數據庫上進行了訓練，將分子結構的集合（如分子動力學模擬數據）作為輸入，并基于軌跡的構象來分析結合位點的位置。該算法主要通過構象的選取、殘基的確定、結合口袋中的殘基的標記來對藥物靶點進行探究。此外也將該算法應用于了SARS-CoV-2主蛋白酶等的模擬分析，文章通過該方法概括了已知的小分子結合位點，并預測了以往在實驗確定的結構中沒有觀察到的位點。

代碼下載

TACTICS：https://github.com/Albert-Lau-Lab/tactics_protein_analysis

推薦理由

該文章提出了TACTICS算法，通過MD模擬分析發現了蛋白質中的藥物靶點，并通過該方法確定了潛在的藥物結合位點。此外，研究結果表明該算法對特殊類型的蛋白質靶點的確定也具有良好的效果。

參考文獻

Daniel J. Evans, Remy A. Yovanno, Sanim Rahman, David W. Cao, Morgan Q. Beckett, Milan H. Patel, Afif F. Bandak, and Albert Y. Lau, Finding Druggable Sites in Proteins Using TACTICS, Journal of Chemical Information and Modeling,?2021, ASAP. DOI:10.1021/acs.jcim.1c00204.

原文鏈接

https://doi.org/10.1021/acs.jcim.1c00204

JCIM | 自由能預測的云計算平臺XFEP：藥物發現的新機遇和挑戰

主要內容

自由能微擾(FEP)已廣泛的應用于藥物發現的相關研究中，用于候選藥物與其生物靶點之間的結合親和力的預測，但是，FEP應用程序存在一定的局限性。高成本、效率低、有限的可擴展性等都在一定程度上限制了FEP的應用。為此2021年6月4日晶泰科技公司在JCIM上發表了名為A Cloud Computing Platform for Scalable Relative and Absolute Binding Free Energy Predictions: New Opportunities and Challenges for Drug Discovery的研究成果，開發了XFEP，一個可擴展的云計算平臺，用于各種藥物發現場景中RBFE和ABFE的預測。該方法可通過使用優化的模擬協議進行相對和絕對的自由能預測。XFEP能夠以更高效、可擴展和更實惠的方式進行大規模的FEP計算。通過將XFEP與人工智能技術進行結合可以對目標分子進行定向的生成和評估，也為FEP在藥物發現階段的應用提供了新機會，使其可以實現在更大的化學空間結構探索過程中的評估和比較。

推薦理由

XFEP為藥物發現項目提供了一種高效實惠的大規模FEP計算的方式，與人工智能的緊密結合，將使XEFP更廣泛地應用于藥物發現研究，并加快藥物發現過程。

參考文獻

Zhixiong Lin, Junjie Zou, Shuai Liu, Chunwang Peng, Zhipeng Li, Xiao Wan, Dong Fang, Jian Yin, Gianpaolo Gobbo, Yongpan Chen, Jian Ma, Shuhao Wen, Peiyu Zhang, and Mingjun Yang, A Cloud Computing Platform for Scalable Relative and Absolute Binding Free Energy Predictions: New Opportunities and Challenges for Drug Discovery, Journal of Chemical Information and Modeling, 2021, ASAP.?DOI:10.1021/acs.jcim.0c01329.

原文鏈接

https://doi.org/10.1021/acs.jcim.0c01329

EJMC | 計算機預測醛氧化酶在代謝方面的應用、挑戰及展望

主要內容

醛氧化酶(AOX)在藥物代謝中具有重要作用，是藥物發現研究中的熱點?；谟嬎銠C的藥物設計及預測為其代謝機制及相關藥物的設計提供了支持。2021年6月6日Rashidi課題組在EJMC上發表了名為A Comperihensive Review of in silico Approaches for the Prediction and Modulation of Aldehyde Oxidase-Mediated Drug Metabolism: The Current Features, Challenges and Future Perspectives的研究成果，該文章對目前關于AOX的最新計算研究進行了詳細地綜述，包含了對AOX分子結構、AOX介導反應、AOX基底、改變AOX介導代謝的方法、AOX抑制劑預測以及AOX相關結構活性關系(SAR)研究的全面回顧。

推薦理由

該文章凸顯了計算在藥物發現中的重要作用，該文章表明迫切需要用計算方法來預測AOX抑制劑和探索其抑制機制。此外，還需要建立AOX代謝研究的相關計算數據庫，以促進預測模型的開發并增強基于機器學習模型開發的可能性。

參考文獻

Somaieh Soltani, Somayeh Hallaj-Nezhadi, Mohammad Reza Rashidi, A Comperihensive Review of in silico?Approaches for the Prediction and Modulation of Aldehyde Oxidase-Mediated Drug Metabolism: The Current Features, Challenges and Future Perspectives, European Journal of Medicinal Chemistry, DOI: 10.1016/j.ejmech.2021.113559.

原文鏈接

https://doi.org/10.1016/j.ejmech.2021.113559