文獻推薦 | JCIM、JMC期刊的前沿動態（第一期）

JCIM | 基于深度學習的共享隱式“指紋”配體設計

主要內容

配體篩選在藥物發現中一直有著舉足輕重的作用。Raghuram等人于2021年5月14日在JCIM上發表了名為Deep Learning-Based Ligand Design Using Shared Latent Implicit Fingerprints from Collaborative Filtering的最新成果，提出了一種對配體進行篩選從而發現新藥的方法，稱為隱式指紋（Implicit Fingerprints）技術。

該研究通過隱式指紋技術對蛋白質進行表征來設計新的化合物，從而編碼藥物的性質。此外該方法在其設計新藥物的能力，以及產生的新化合物的生物活性可靠度方面均得到了很好的驗證。該方法將協作過濾模型和深度學習模型相結合對共享數據庫中的配體和蛋白質進行篩選。該研究方法可在生成有用的新型藥物化合物的基礎上，進一步用于新藥的發現。

評論

該研究方法與以往方法相比具有較高的精度，是一種很有前途的用于新藥發現的方法。但該方法依賴訓練數據集，因此在用于其他領域時需要對該方法的一致性進行評估。此外，該方法也存在一定的局限性，會產生一些錯誤或不合理的結構，從而影響篩選的準確率。

參考文獻

Raghuram Srinivas, Niraj Verma, Elfi Kraka,?Deep Learning-Based Ligand Design Using Shared Latent Implicit Fingerprints from Collaborative Filtering, Journal of Chemical Information and Modeling, 2021, ASAP. DOI:10.1021/acs.jcim.0c01355.

原文鏈接

http://dx.doi.org/10.1021/acs.jcim.0c01355

JMC | 從大量的毒性數據中篩選毒性信息

主要內容

安全性一直是藥物成功應用面臨的一個主要問題，因此藥物毒性靶點的準確預測同樣極具挑戰。2021年5月14日Wu等人在JCIM上發表了名為Mining Toxicity Information from Large Amounts of Toxicity Data的研究成果。該研究提出了新的MGA框架模型來預測藥物化學毒性并揭示了子結構與化學毒性之間的關系。研究表明MGA方法在33個毒性數據集上均顯示出了良好的預測能力，并能夠提取毒性特征生成定制的毒性樣本。此外，MGA還提供了一種檢測結構警報和發現不同毒性機制之間關系的新方法。將非常有利于從大量的毒性數據中挖掘出不同的毒性信息。

評論

該研究提出的MGA框架，基于不同的毒性數據集通過對毒性基團的回歸和分類顯示出了良好的毒性靶點預測能力，該研究將有助于解決藥物的安全性問題，有利于新藥的研發及應用。

參考文獻

Zhenxing Wu, Dejun Jiang, Jike Wang, Mining Toxicity Information from Large Amounts of Toxicity Data, Journal of Medicinal Chemistry, 2021, ASAP. DOI:10.1021/acs.jmedchem.1c00421.

原文鏈接

http://dx.doi.org/10.1021/acs.jmedchem.1c00421

JCIM | DPNet方法預測藥物?通路

并用于藥物再利用

主要內容

藥物?通路關聯的鑒定在藥物再利用中起著重要作用。計算方法相比實驗方法可以高效且經濟的進行大規模的藥物?通路相關性預測。2021年5月14日，Wang等人于JCIM上發表了名為Pathway-Based Drug Repurposing with DPNetinfer: A Method to Predict Drug?Pathway Associations via Network-Based Approaches的研究成果，開發了DPNet計算方法，以預測潛在藥物?通路的相關性。DPNet: http://lmmd.ecust.edu.cn/netinfer/。

該研究開發的DPNet推斷法具有效率高和低成本的特點，在預測藥物-通路方面具有良好的表現。該方法不僅用于預測藥物的目標蛋白，還可以通過選擇預測類型對藥物?途徑進行預測。并通過該方法成功從以往另類藥物中篩選出了用于癌癥治療的新藥?？偠灾?，DPNet方法為大規模預測藥物?途徑相關性提供了一個強有力的工具。

評論

DPNet推斷方法在較高預測準確度的同時也存在一些問題。如蛋白質活性位點無法直接確定，也無法預測藥物的激活或抑制類型。在該研究組的下一步研究中，將對這些問題進行解決。該研究方法將有助于藥物的發現和研發。

參考文獻

Jiye Wang, Zengrui Wu, Yayuan Peng, Pathway-Based Drug Repurposing with DPNetinfer: A Method to Predict Drug–Pathway Associations via Network-Based Approaches, Journal of Chemical Information and Modeling, 2021, ASAP. Doi:10.1021/acs.jcim.1c00009.

原文鏈接

http://dx.doi.org/10.1021/acs.jcim.1c00009

JCIM | 采用機器學習基于化學結構

預測分子性質或者材料性質

主要內容

為了加速新的分子化合物的發展，化學界長期尋求的目標是僅從化學結構便可預測分子的性質。2021年4月26日，美國Awrence-Livermore研究組在JCIM上發表了名為Predicting Energetics Materials’ Crystalline Density from Chemical Structure by Machine Learning的研究成果，應用MPNN機器學習方法基于化合物結構對分子性質進行預測，加速了新分子化合物的開發。

該研究證明了在無任何晶體結構信息或量子力學信息的情況下，通過機器學習方法可以直接學習分子的化學結構從而預測分子的整體晶體性質，即使在具有挑戰性的高密度分子上也能很好的預測，如TATB等。此外還通過多種機器學習模型預測了分子的晶體密度并闡述了該方法的性能及優缺點。該研究表明，基于消息傳遞神經網絡的模型MPNN在預測結構和晶體密度方面表現良好，此外提供了基于MPNN的模型與具有特定物理意義的模型間的分析比較，解釋了機器學習模型準確預測分子性質的原因。

評論

該研究的MPNN模型，首次再無任何晶體結構或量子力學信息的情況下，通過機器學習方法直接建立了化學結構與分子性質間的關聯，根據晶體分子材料性質直接預測晶體結構?？偠灾?，MPNN模型可快速對候選對象進行篩選，并可用于加速新分子材料的設計、加快新分子化合物的開發。

參考文獻

Phan Nguyen, Donald Loveland, Joanne T. Kim, Predicting Energetics Materials’ Crystalline Density from Chemical Structure by Machine Learning. Journal of Chemical Information and Modeling, 2021, ASAP. DOI:10.1021/acs.jcim.0c01318.

原文鏈接

http://dx.doi.org/10.1021/acs.jcim.0c01318

JMC | 一種改進配體設計和合理化SAR的策略

主要內容

水分子與蛋白質?配體的相互作用在藥物發現方面舉足輕重，但如何將這些相互作用轉化為分子設計概念人們尚不清楚。2021年4月16日Tobias等人在JCIM上發表了名為Mapping Water Thermodynamics on Drug Candidates via Molecular Building Blocks: a Strategy to Improve Ligand Design and Rationalize SAR的研究成果，該研究可對設計具有特定的溶劑熱力學性質的藥物分子提供幫助。

該研究引入了一種基于高精度實驗數據訓練的計算方法，將從基于GIST的溶劑泛函中獲得的溶劑化熱力學特性分解為具有化學意義的BBs的單個貢獻，通過計算每一個BBs中的溶劑化能量和熵分數，分析了溶劑相關親和力的貢獻。該研究成果將有助于凝聚態參數的設計并優化候選藥物。

評論

分解成BBs是一種使用具有物理意義的模型獲得溶劑化性質的有效手段。在該研究組的下一步計劃中，將用合理的結構和熱力學數據對該方法進行訓練，并基于此方法對實驗結果進行評估，以發掘該方法的全部潛力，同時也需要對不同的靶蛋白進行進一步的測試。

參考文獻

Tobias Hufner-Wulsdorf, Gerhard Klebe, Mapping Water Thermodynamics on Drug Candidates via Molecular Building Blocks: a Strategy to Improve Ligand Design and Rationalize SAR, Journal of Medicinal Chemistry, 2021, ASAP. DOI:10.1021/acs.jmedchem.0c02115.

原文鏈接

https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.jmedchem.0c02115