引言
2010年至2019年間，美國食品和藥物管理局 (FDA) 共批準了378種新藥和27種生物仿制藥，本文根據批準編號、治療領域、模式、給藥途徑、first-in-class、批準時間和快速審查等類別進行了評估。腫瘤仍然是最主要的治療領域 (25%) ，其次是感染 (15%) 和中樞神經系統疾病 (11%) 。監管方面的激勵措施是十分有效的，罕見病藥物以及抗菌藥物的增加就證明了這一點?？赡苁怯捎诤币姴∷幬镞m應癥的增加，所以臨床研發時間在增加。小分子仍然主要遵循“類藥5法則” (Ro5) 的參數，但隨著反義寡核苷酸 (ASO) 、小干擾RNA (siRNAs) 和抗體藥物偶聯物 (adc) 的批準，新藥的創新進展迅速。
2010?2019藥物研發數目
從2010年到2019年，如圖1，FDA共批準了289個NME、89個生物許可證申請?(BLA)?和27個生物仿制藥?(Biosimilar)?。在過去十年中，每年NME和BLA批準的中位數為40個，2010年最低為21個，2018年最高為59個。從2000年到2009年的十年中，每年批準25種藥物，2004年最高，為36種，2007年最低，為18種。過去十年中，BLA獲批的比例沒有變化，占所有新藥平均批準的23%?(不包括生物仿制藥)?。2013年批準的BLA比例最低為8%，而2015年為32%。生物仿制藥的批準數量穩步增加。
圖1.?過去十年FDA批準的藥物(2010-2019)
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藥物市場
根據總銷售額，對2017年和2018年548種最暢銷藥物進行了分析，銷售額四舍五入至百萬。圖2顯示了本次分析中生物制劑?(biologics) 與新分子實體藥物?(NMEs) 的數量，顯示了其總銷售額，生物制劑的銷售額比NMES的高。生物制劑的年平均銷售額為18.4億美元，而NMEs的年平均銷售額為8.5億美元。生物制品的銷售主要是由10種產品推動的，這些產品總共創造了770億美元的銷售額，幾乎占圖2a所示生物制品銷售總額的一半。在這10種產品中，有3種藥物在2010-2019年的被批準?(aflibercept、nivolumab、ustekinumab) 。對2019年銷量的預測顯示，兩種抗PD-1單克隆抗體藥物pembrolizumab (2014年獲批) 和nivolimumab (2014年獲批) 可能進入銷量的top 10中。?
圖2.?2017年和2018年最暢銷的548種藥物以及它們在2018年的銷售額
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圖3和表1是2018年間的銷售額超過1700億美元的藥物。平均來說，30%的銷售額來自罕見病藥物。其中，2013年和2014年比較有代表性，這些年份批準的罕見藥占2018年的銷售額中的50%以上?(例如2013年批準伊布替尼用于腫瘤治療，2018年銷售額為62億美元，2014年批準nivolumab用于腫瘤治療，2018年銷售額為75億美元，2014年批準pembrolizumab用于腫瘤治療，2018年銷售額為71億美元) 。
圖3.?罕見藥與非罕見藥在2018年的銷售額
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表1.?2018年最暢銷的藥物
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圖4.?2010-2019年新批準的小分子藥物的物理化學特征?(類藥五原則)?
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新批準的小分子藥物
本文闡釋了在2010-2019年新批準的小分子藥物中的物理化學特征?(圖4) ，特別是口服藥物，根據類藥五原則進行分析。五規則如下：(1)?分子中的氫鍵供體(HBD)不超過5個；(2)?分子中的氫鍵受體(HBA)不超過10個；(3) 分子量(MW)小于500；(4) cLogP < 5.1；(5)?可旋轉鍵的數量不超過10個。如果口服藥物僅僅違反這五個規則中的一個，則仍然稱其符合五原則。本文檢查了2010年至2019年批準的藥物。在Lipinksi等人2001年發表的原始論文中，約90%的已知口服藥物符合五原則的標準。共有204種小分子口服藥物用于評估。分析中只有17% (35/204)?的藥物違反了一項以上的指導原則，而83% (169/204) 的藥物符合五原則或僅僅違反一項指導原則。此外，在2010年至2019年的十年間，違規超過1次的經批準口服藥物的數量并未隨時間發生顯著變化。而在違反原則中，大多數?(62/73) 是MW，其次是clogP (18/73)，然后是氫鍵受體?(13/73) 違規。這一數據與最近的一份出版物一致，該出版物指出，高分子量是一種可以容忍的物理性質，同時也可以看到過去十年中批準了許多高分子量口服藥物。
總結
2018年獲得批準的標志性年份以及FIC藥物的穩步推出表明，預計將在本十年發生的創新和生產力危機并未實現。200相反，2010年至2019年NME和BLA批準的中位數比前十年增加了60%。制藥行業的生產力增加可能與監管方面激勵措施有關，如突破性治療、快速通道，罕見病藥物，以及GAIN法案，這些法案通過了很大一部分新藥。此外，美國國立衛生研究院在基礎神經科學研究方面增加的投資與中樞神經系統創業投資的增加有關。以FIC批準量作為衡量，2010年至2019年，創新藥物占所有藥品批準量的37%，高于2009年的17%。在未來十年的藥物發現和開發中，該行業將面臨新的挑戰。臨床試驗設計可能會更加復雜，導致更長和更昂貴的藥物研發時間。使用診斷來預測正確的患者群體對于減少昂貴或長期臨床試驗的費用來說將變得越來越重要。最后，新的藥物和診斷必須是患者負擔得起的，可以獲得的。過去十年的成功給整個行業帶來了希望，同時，整個行業也將應對這些挑戰，繼續為患者提供新藥。
參考文獻
Dean G. Brown and Heike J. Wobst, A Decade of FDA-Approved Drugs (2010-2019): Trends and Future Directions, J. Med. Chem., 2021, 64, 5, 2312-2338. DOI: 10.1021/acs.jmedchem.0c01516.