先睹為快
靶點
AmpC和D4多巴胺受體
篩選化合物庫
ZINC以及自定義分子枚舉庫
計算方法
ECFP4分子指紋，分子骨架，分子對接(Docking)
計算軟件
分子相似度：https://github.com/docking-org/ChemInfTools
分子骨架：https://www.molinspiration.com/
分子對接：DOCK
單位與作者
Brian K. Shoichet, UCSF
課題組網站：http://bkslab.org
John J. Irwin, UCSF
課題組網站：http://irwinlab.compbio.ucsf.edu
Bryan L. Roth, UNC at Chapel Hill
課題組網站：http://pdspdb.unc.edu/rothlab
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雜志
Nature
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簡介
Nature文章，今年2月份發表，是迄今為止規模最大的一次虛擬篩選，分子庫數目達到了億級別。兩個蛋白靶點為AmpC和D4多巴胺受體，AmpC的抑制劑被優化到了77nM，而D4多巴胺受體抑制劑研究中發現了30多種亞微摩爾級別的抑制效果，最好的一個達到了pM級別。
化學空間的擴展
Bohacek及其同事提出，有超過10的63次方種類藥分子。顯而易見的是，潛在類藥分子的數量要比實體藥物庫數量高許多個級別。擴大化學空間，作者的化學分子庫來源于兩個方面一個是ZINC，一個是分子枚舉庫。分子枚舉庫是為了克服化學可及性而創造出來的虛擬分子庫。作者使用了130個化學反應以及來源于Enamine的70000個Buliding blocks來構建分子枚舉庫。
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圖1.?分子枚舉庫
圖片來源Nature
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分子對接
1.38億個分子被用于對接，配體與受體大約產生了70萬億個復合物模擬結構，計算總計需要約43,563個核時。拿到對接后的打分數據，排名前列的分子通過拓撲聚類以及骨架分析來減少冗余。為了發現新的化學表型，與ChEMBL庫中已知的D4 受體抑制劑進行了比較，ECFP4指紋相差在0.35以內的被排除。在所選擇的589個分子中，成功合成了549個（93％）。在top 1,000 ranking clusters，通過視覺檢查選擇124個分子，通過對接分數也選擇了444個。在功能實驗中，幾種排名較高的分子被證明為有效的。例如，ZINC621433143的IC50達到了2.3nM，ZINC465129598和ZINC270269326的IC50分別是24nM和17nM，而ZINC464771011的IC50達到了10nM。
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圖2.?測試分子對接靶向D4受體的549個分子
圖片來源Nature
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編者按
文章的思路是虛擬篩選的經典策略，不過重心放在了化學枚舉庫的構建以及后期的分子聚類分析之間，按照此文的思路，可以應用到日常的虛擬篩選工作流中，不過，如何構建一個獨特的分子枚舉庫就是一個很有趣的事情了。
參考文獻
Lyu, J., et al., Ultra-large library docking for discovering new chemotypes. Nature, 2019. 566(7743): p. 224
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