<em id="lbmtt"></em>
  • <th id="lbmtt"><track id="lbmtt"></track></th>
    <li id="lbmtt"></li>
    <progress id="lbmtt"><big id="lbmtt"></big></progress>

    Nature | 大牛是怎樣從上億化合物庫中篩選到nM級化合物

    先睹為快

    靶點

    AmpC和D4多巴胺受體

    篩選化合物庫

    ZINC以及自定義分子枚舉庫

    計算方法

    ECFP4分子指紋,分子骨架,分子對接(Docking)

    計算軟件

    分子相似度:https://github.com/docking-org/ChemInfTools

    分子骨架:https://www.molinspiration.com/

    分子對接:DOCK

    單位與作者

    Brian K. Shoichet, UCSF

    課題組網站:http://bkslab.org

    John J. Irwin, UCSF

    課題組網站:http://irwinlab.compbio.ucsf.edu

    Bryan L. Roth, UNC at Chapel Hill

    課題組網站:http://pdspdb.unc.edu/rothlab

    ?

    雜志

    Nature

    ?

    簡介

    Nature文章,今年2月份發表,是迄今為止規模最大的一次虛擬篩選,分子庫數目達到了億級別。兩個蛋白靶點為AmpC和D4多巴胺受體,AmpC的抑制劑被優化到了77nM,而D4多巴胺受體抑制劑研究中發現了30多種亞微摩爾級別的抑制效果,最好的一個達到了pM級別。

    化學空間的擴展

    Bohacek及其同事提出,有超過10的63次方種類藥分子。顯而易見的是,潛在類藥分子的數量要比實體藥物庫數量高許多個級別。擴大化學空間,作者的化學分子庫來源于兩個方面一個是ZINC,一個是分子枚舉庫。分子枚舉庫是為了克服化學可及性而創造出來的虛擬分子庫。作者使用了130個化學反應以及來源于Enamine的70000個Buliding blocks來構建分子枚舉庫。

    ?

    圖1.?分子枚舉庫

    圖片來源Nature

    ?

    分子對接

    1.38億個分子被用于對接,配體與受體大約產生了70萬億個復合物模擬結構,計算總計需要約43,563個核時。拿到對接后的打分數據,排名前列的分子通過拓撲聚類以及骨架分析來減少冗余。為了發現新的化學表型,與ChEMBL庫中已知的D4 受體抑制劑進行了比較,ECFP4指紋相差在0.35以內的被排除。在所選擇的589個分子中,成功合成了549個(93%)。在top 1,000 ranking clusters,通過視覺檢查選擇124個分子,通過對接分數也選擇了444個。在功能實驗中,幾種排名較高的分子被證明為有效的。例如,ZINC621433143的IC50達到了2.3nM,ZINC465129598和ZINC270269326的IC50分別是24nM和17nM,而ZINC464771011的IC50達到了10nM。

    ?

    圖2.?測試分子對接靶向D4受體的549個分子

    圖片來源Nature

    ?

    編者按

    文章的思路是虛擬篩選的經典策略,不過重心放在了化學枚舉庫的構建以及后期的分子聚類分析之間,按照此文的思路,可以應用到日常的虛擬篩選工作流中,不過,如何構建一個獨特的分子枚舉庫就是一個很有趣的事情了。

    參考文獻

    Lyu, J., et al., Ultra-large library docking for discovering new chemotypes. Nature, 2019. 566(7743): p. 224

    ?

    X
    亚洲网络在线,五月亚洲色图,亚洲 色 图 小 说,亚洲一级a毛片免费视频在线播放