背景
新藥研發通常需要耗費大量的資源，時間跨度10-20年，費用大約5億美元到26億美元。有望通過人工智來促進先導化合物發現來加速藥物研發并降低成本。Discoidin domain receptor 1 (DDR1)是一種由膠原激活的促炎酪氨酸激酶受體，在上皮細胞中表達并參與纖維化。為了尋找到潛在的DDR1抑制劑，研究人員們開發了一種機器學習算法，用于設計新藥分子。藥物研發人工智能公司Insilico Medicine與藥明康德聯合在Nature Biotechnology報道了基于人工智能設計DDR1抑制劑的成功案例，并開源了相關代碼。
基于深度學習的DDR1抑制劑發現流程
從靶點選擇到活性分子篩選和驗證，總時長耗費46天，信息收集以及數據整理7天，建立深度學習模型12天，優化2天，合成以及動物實驗25天。
圖1. ?基于深度學習的DDR1抑制劑發現的工作流
圖片來源Nature
首先，使用六個數據集來構建模型：（1）來自ZINC數據集的抑制劑，（2）已知的DDR1激酶抑制劑，（3）常用激酶抑制劑（陽性組），（4）非激酶抑制劑作用分子（陰性組），（5）制藥公司的生物活性分子的專利數據（6）DDR1抑制劑的三維（3D）結構。在過濾的ZINC數據庫上預訓練GENTRL（預訓練），然后在DDR1和常見的激酶抑制劑數據集上進行訓練。隨后進入強化學習階段。初期獲得了30,000個輸出結構后過濾除去帶有結構警報或反應基團的分子，并通過聚類和多樣性分析減少分子的化學空間維度。然后使用自組織映射和藥效團模型，對生成結構進行評估。依據分子描述符以及RMSD，作者使用Sammon方法來評估剩余分子結構的分布。隨后，為了進一步縮減范圍，方便分析，隨機選擇了其中40個分子，來代表整體的化學空間和RMSD差異。在40個結構中，39個不屬于任何已公布的專利或文章。其中6個被用于實驗驗證，IC50值處于10-10000nM范圍以內。隨后，Compound1被用于動物實驗，展現出了良好的藥代效果，使用了分子對接來模擬Compound1在化合物口袋中的相互作用模式并對其進行分析。
圖2. ?化合物藥代性質及其模擬研究。a) 化合物1的藥物代謝性質。b）化合物1,3,5與藥效團模型的匹配。c）化合物1與DDR1分子對接的結合模式
圖片來源Nature
計算小結
靶點
DDR1激酶受體
計算方法
深度學習，藥效團，分子對接
計算軟件
深度學習：PyTorch，代碼：http://github.com/insilicomedicine/gentrl
分子對接：Glide
計算流程
采用ZINC數據庫上預訓練，然后在DDR1和常見的激酶抑制劑數據集上進行訓練。隨后進入強化學習獲得了30,000個化學結構，過濾除去帶有結構警報或反應基團的分子，并通過聚類和多樣性分析減少分子的化學空間維度，然后使用自組織映射和藥效團模型對生成結構進行評估。依據分子描述符以及RMSD，作者使用Sammon方法來評估剩余分子結構的分布。最后隨機選擇了其中40個分子來代表整體的化學空間和RMSD差異。
參考文獻
Zhavoronkov, A., Ivanenkov, Y. A., Aliper, A., et al. (2019) Deep learning enables rapid identification of potent DDR1 kinase inhibitors, Nat. Biotechnol., 37. https://doi.org/10.1038/s41587-019-0224-x