簡介
藥物靶標識別是藥物研發過程中的重要一步，也是最復雜的環節之一。為了解決這個問題，作者開發了一種貝葉斯機器學習方法BANDIT (Bayesian ANalysis to determine Drug Interaction Targets) 以預測藥物結合靶標。作者整合了大量的公共數據來訓練此模型，并在2000多種小分子的數據集上進行測試, BANDIT的預測準確率為90%。然后，在對14,000多種化合物的靶點進行預測過程中，BANDIT計算出約4,000種未知的分子靶標。隨后BANDIT被應用于預測臨床開發階段的靶點未知的抗腫瘤藥物ONC201的靶點，通過實驗驗證了BANDIT預測的準確性，并且此靶點信息推動了相關臨床試驗進展。最后，BANDIT也可用于確定不同藥物類別之間的聯系，從而闡明無法解釋的臨床現象，進而可以進行藥物重定位?？傮w而言，BANDIT是一個高效，準確的藥物靶點預測平臺，可加快藥物靶標發現和臨床應用的速度。
圖片來源 Nature Communications
背景
藥物從實驗到臨床，通常需要數十年和十幾億美元的投入。對于一些從天然產物以及表型篩選中篩選出的小分子，研發過程中最大的瓶頸就是確定藥物靶標。正確理解藥物的作用靶標可以準確的定位藥物的適應癥范圍以及患者范圍，也可以進行更好的藥物類似物設計，并解釋藥物不良事件。一個優秀的靶點預測模型可以減少識別藥物研發的時間和資源。傳統的計算方法，①基于配體的方法需要藥物的全面信息；②分子對接則需要大量的算力和已解析的蛋白質3D結構。為了克服這些限制，作者構建了藥物靶標預測平臺BANDIT。BANDIT集成了許多不同類型的藥物數據，與使用單數據類型的模型相比，BANDIT的預測能力更強。
集成藥物開源大數據提高預測準確性
BANDIT整合了來自六種不同數據類型的20,000,000個數據點，包括藥物功效數據，治療后轉錄反應數據，藥物結構數據，已報告的不良反應數據，生物活性數據和已知靶標數據。這些開源數據被整合以預測藥物與靶標的相互作用。整合后數據庫包含約2000種藥物的信息，1670個已知靶標以及100,000多種孤兒化合物（無已知靶標的化合物）。
對于每種數據類型，BANDIT會計算已知靶標的藥物對的相似性得分。由于每個數據集使用不同的報告指標，因此相似度計算會依賴于特定的數據類型。使用整合的數據庫，作者發現不同相似性評分之間幾乎沒有相關性，每種數據類型都可以在不同方面表征分子活性，而整合多種數據類型可以顯著提高預測的準確性。?
圖2. BANDIT的預測能力
圖片來源 Nature Communications
BANDIT揭示了ONC201的作用靶標
BANDIT可用于識別孤兒藥靶標，作者研究如何將BANDIT整合到藥物開發流程中，并測試其預測藥物靶標的能力。作者將BANDIT應用于ONC201，一種通過表型篩選出的孤兒藥，目前正在被應用于針對于癌癥的多個II期臨床試驗中。盡管其表現出臨床前和早期臨床階段的抗癌活性，但該化合物的真正靶標仍然是未知的。
通過計算 ONC201與數據庫中所有已知靶標的藥物之間的似然比。預測結果表明，ONC201最可能的靶標是多巴胺受體，為G蛋白偶聯受體（GPCR）超家族的成員。體外實驗也表明，ONC201選擇性拮抗多巴胺受體，這是腫瘤藥物的非常規靶標。這些結果表明了BANDIT能夠加快藥物研發。
圖3. BANDIT預測ONC201的作用靶標
圖片來源 Nature Communications
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BANDIT可用于識別藥物空間中的相互聯系
BANDIT可以用來描述整個臨床領域中不同類別的藥物之間的潛在關系?；谒幬飳χg的TLR，作者構建了一個網絡來展現藥物空間。每種藥物均根據其Anatomical Therapeutic Chemical（ATC）編碼進行分類，ATC分類標準即為藥物類型和預期用途。如預想的那樣，ATC類似的藥物會聚在一起，與此同時，BANDIT還發現了一些新奇的藥物機制或相互作用。通過BANDIT揭示的藥物空間信息，作者發現已知的β-受體阻滯劑與許多帕金森氏藥物在空間上緊密相關。目前β-受體阻滯劑被用于減少帕金森氏癥患者的震顫，而這一臨床應用充滿爭議，BANDIT的預測可有效的推動爭議的解決。藥物空間上的聚類也表明了可能具有相似的潛在副作用，抗逆轉錄病毒藥物通常會引起新陳代謝副作用，例如高膽固醇血癥?？偟膩碚f，BANDIT可以通過預測藥物組合連用，藥物潛在副作用，來對藥物重新定位，從而促進未來的藥物研發。
圖4. BANDIT可以預測藥物的作用機制以及相互關系
圖片來源 Nature Communications
總結
BANDIT涵蓋了藥物靶標的識別，臨床候選藥物開發和藥物再利用的整個階段。研究人員可以利用此工具快速預測藥物靶點，簡化開發工作，節省時間和資源。?此外，BANDIT可用于快速篩選大型化合物數據庫，并對一些潛在的，有前景的療法進行有效評估。
參考文獻：
Madhukar, N.S., Khade, P.K., Huang, L.?et al.?A Bayesian machine learning approach for drug target identification using diverse data types.?Nat Commun?10,?5221 (2019) doi:10.1038/s41467-019-12928-6