反應機理在有機化學上具有重要的意義。通過反應機理，可以(1)尋找有機反應的規律，以優化反應效率，提高反應產率；(2)設計新的反應，以擴展反應的使用范圍等等。完整的反應機理通常需要考慮鍵的斷裂和生成以及對應的過渡態的形成，有時還需要考慮到催化劑、反應的立體化學等。目前，實驗上雖然可以對反應機理進行一定的確證，但卻很難確證反應過程中的過渡態結構。近年來，隨著量子化學計算的發展，密度泛函理論DFT技術已經成為確證有機反應機理的一種有力手段。接下來，本文將選取兩個實例來說明量子化學計算在反應機理確證中的應用。
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量子化學計算確證安息香縮合反應的反應機理
安息香縮合反應的催化循環中包含兩步親核加成過程(如圖1所示)，即卡賓加成和碳-碳鍵形成過程。在此過程中，親核試劑轉移部分電子給親電試劑，使得親核試劑帶部分正電荷，而親電試劑帶部分負電荷。因此原位產生的酸就能通過氫鍵與親電試劑(苯甲醛)的氧作用，就能中和親電試劑所帶的負電荷，從而降低活化能壘。
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圖1.?安息香縮合反應的機理
圖片來源于J. Am. Chem. Soc.
DFT計算方法被用于計算上述反應機理。圖2給出了以自由卡賓2為起點的安息香縮合反應的勢能曲線。以三甲胺為堿的計算結果與Leeper對噻唑鹽和三乙胺催化的安息香縮合的動力學實驗在定性上相符合。去質子化和碳-碳鍵加成的能壘分別為23.9和20.1 kcal/mol，這也與實驗上估計這兩步都是部分的決速步驟相一致；質子化的中間體4TMA在勢能面上以勢井存在，這也就解釋了為什么實驗上能檢測到質子化的中間體；中間體4TMA的自由能比Breslow中間體5要低10.4 kcal/mol，這也與實驗上估計的6 kcal/mol接近。
對勢能曲線進一步分析，可以發現酸和堿在催化過程中起到了質子傳遞的作用，可以把酸對反應勢能面的影響分為兩個階段。第一個階段為2→5，即卡賓與苯甲醛加成形成Breslow 中間體的過程(卡賓加成)，該過程適用于任何氮雜環卡賓催化的極性反轉反應。在此過程中，酸降低了卡賓與苯甲醛加成的過渡態的能量，同時還通過質子化-去質子化的過程降低了質子遷移的能壘。第二個階段為5→7，即Breslow中間體與另一分子苯甲醛加成形成產物的過程(碳-碳鍵形成)。在此過程中，酸起到了相似的作用，但由于Breslow中間體本來就含有較活潑的質子，酸的影響弱于第一個階段。這里所給的例子是分子間的反應，碳-碳鍵形成的反應能壘高于卡賓加成，酸對整體勢能面的總能壘的影響不是很明顯，所以對于這類反應，強堿和弱堿條件沒有明顯差別。而對于碳-碳鍵形成的反應能壘低于卡賓加成的反應，如分子內的反應或強親電試劑的反應，酸對整體勢能面的總能壘的影響較大，該類反應更趨向于在弱堿條件(對應于強的共軛酸)下發生。
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圖2. 安息香縮合反應的勢能圖。所給能量為相對自由能(kcal/mol)和電子能量(括號中，kcal/mol)
圖片來源于J. Am. Chem. Soc.
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量子化學計算確證鋅催化的炔烴氧化/碳-氫官能團化的反應機理
金屬卡賓是一種多功能的活性中間體，廣泛涉及于各種合成轉化。傳統制備金屬卡賓的方法往往依賴于重氮化合物或相關衍生物的分解。然而，重氮化合物通常具有危險性和潛在的爆炸性。近年來，人們發現，金催化分子內或分子間的炔烴氧化可以獲得α-羰基金屬卡賓。其中，分子間氧化策略顯然更為靈便具有更高的合成學意義。2010年，L. M. Zhang實驗室以吡啶氮氧化物為氧化劑, 率先實現金催化下炔烴分子間氧化制備α-羰基金卡賓中間體，并成功地應用于氧-氫/氮-氫插入、1, 2-氫遷移合成α，β-不飽和羰基化合物、碳-氫插入、烯烴的環丙烷化和從溶劑分子提取鹵素等一系列金卡賓有機反應。然而，該策略有一個難以避免的缺陷，就是強親電活性的金卡賓中間體更易與吡啶氮氧化物氧化劑反應而時常導致過度氧化副反應。新近，葉龍武課題組發現非貴金屬鋅不僅能高效催化此類分子間炔烴氧化，實現金屬卡賓對分子內苯基的碳-氫官能團化，同時亦有效地抑制過度氧化副反應(如圖3所示)。
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圖3.?金屬Zn催化炔烴氧化/碳-氫鍵官能團化
圖片來源于Angew. Chem., Int. Ed.
基于DFT計算方法，上述的鋅催化的炔烴氧化/碳-氫官能團化的反應機理被描述。計算的反應機理如圖4所示，首先，氮氧化物3a選擇性地親核進攻鋅活化的炔酰胺復合物A的C1位形成鋅取代的烯烴B，而2,6-二溴吡啶很容易離去給出被苯基穩定的碳正離子中間體C。接下來，分子內的N-芐基而不分子間的氮氧化物3a對碳正離子位點的親核進攻是動力學有利的過程，進而形成中間體D。最后，中間體D厲經芳構化、烯醇化、質子化和配體交換給出最終產物2a，這些步驟幾乎沒有能壘且高度放熱。
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圖4.?以2,6-二溴吡啶氮氧化物為氧化劑的鋅催化的炔烴氧化/碳-氫官能團化合過度氧化在室溫下的自由能變化圖
圖片來源于Angew. Chem., Int. Ed.
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參考文獻：
(1) Generation of α-Imino Gold Carbenes through Gold-Catalyzed Intermolecular Reaction of Azides with Ynamides.?J. Am. Chem. Soc.?2015, 137, 9567–9570.
(2)?Zinc-Catalyzed Alkyne Oxidation/C-H Functionalization: Highly Site-Selective?Synthesis of Versatile Isoquinolones and β-Carbolines. Angew. Chem., Int. Ed.?2015, 54, 8245-8249.
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