JACS | 環越大催化效率越高？計算加實驗研究Cope重排反應機制

背景

1,5-二烯加熱會發生重排，這個[3,3]-σ遷移的重排被稱為Cope重排。當這個二烯關于3，4鍵幾何對稱時，通常這個反應得到的產物和初始化合物是一樣的。因此，Cope重排只有在這個二烯不是關于3，4-鍵對稱時，才能檢測到反應的發生。在大多數情況下，雖然Cope重排實際采用的是一個協同環化反應，但仍然可以假設該反應經過了一個和雙自由基能量和結構相同的過渡態。這就解釋了為什么Cope重排需要很高的能量，通常超過30 kcal/mol，因此要求反應溫度接近甚至超過200°C。但是，底物的修飾和變化可以大大減少重排的能壘。苯基和吸電子基團的加速作用，特別是在2，5-位的作用已經被實驗證明。?另外，二乙烯基環丙烷重排中的應變釋放大大加速了Cope過程，反應通常在環境溫度下發生。

方案1. Cope重排過渡態的表示和Cope重排的例子

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Cope重排反應中過渡狀態的性質一直是人們所關注的。潛在的TS狀態位于締合的過渡態（其中1,6-鍵形成先于3,4-鍵斷裂）和解離的過渡態（其中3,4-鍵斷裂占主導）中（方案1 a）。?過渡態的性質受取代基的位置影響，其中2,5-取代通常有利于締合過渡態，而3,4-取代則有利于解離態。在大多數情況下，會將締合和解離的過渡態描述為具有雙自由基特征，在某些情況下，甚至可以逐步地通過雙自由基中間體進行。以前曾在Diels-Alder反應中將酰肼作為催化劑，并且先前已觀察到五元和六元環催化劑之間的差異。?研究人員發現七元環酰肼在許多α-取代-α，β-不飽和醛的反應，包括邁克爾加成反應，Diels-Alder環加成，甚至多烯環化等反應中特別有效。

方案2.通過密度泛函理論研究有機催化應對重排機理

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實驗觀察發現隨著催化劑環（Ring）尺寸的增加，反應速率會增加，猜測可能是由于亞胺離子形成過程中羰基質子化作用的增加所導致。?在本文中，研究人員結合DFT計算，反應動力學和動力學同位?素研究方法研究催化Cope重排的機理，并研究不同大小的酰肼催化劑之間速率差異的來源。

研究結果

為了探究催化劑環大小在有機催化Cope重排中的作用，加州大學洛杉磯分校K. N. Houk和加拿大麥吉爾大學James L. Gleason結合計算和實驗，首先使用DFT對五環，六環和七環酰肼催化劑以及模型無環酰肼催化劑的Cope重排進行建模（方案2）。使用M06-2X泛函在6-31 + G（d）基組水平下進行幾何優化，同時使用SMD隱式溶劑模型。4-苯基-1,5-己二烯-2-羧醛6a的Cope重排具有27.0 kcal/mol的能壘，并且由于產物中額外的共軛作用而以2.1 kcal / mol的能量被限制。對于催化反應，研究人員假設酰肼催化劑在反應條件下被強酸化學計量質子化，并分三個階段對后續反應進行建模：（1）醛底物6與質子化的酰肼催化劑7反應形成亞胺離子9和水，（2）亞胺離子9發生Cope重排形成11，并且（3）重排亞胺離子11與水反應以釋放最終的醛產物8和原始醛產物8質子化的酰肼催化劑。原則上，Cope重排可發生在單個一致的過渡態10和具有成熟中間體13的路徑之間的連續結構的任何位置。

圖1. 基于無環?；ｋ麓呋瘎┑腃ope重排機理

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上圖概述了最小限度的無環酰肼催化劑（7f）的催化反應，突出了關鍵的鍵長和部分電荷。Cope重排的自由能壘為16.6 kcal / mol，并顯示出一致的過渡態。該過渡態是早期的且締合的，斷裂鍵長為1.63?，形成鍵長為1.97?。酰肼催化劑的關鍵作用是使底物更具親電性，將在β-碳處帶有+0.08 e部分電荷的α，β-不飽和醛轉變為具有更大部分電荷的α，β-不飽和亞胺的+0.17 e，使得α，β-不飽和醛β-碳原子上的LUMO能（-0.70 eV）降低至α，β-不飽和亞胺的LUMO能（-1.86 eV）。?這種底物親電子性質增加使得具有共軛加成特征的締合Cope重排轉變成為可能。?；ｋ麓呋瘎┩ㄟ^穩定過渡態而降低了Cope重排的自由能壘，暗示存在一個收苯基影響的逐步反應的機理。從模型無環催化劑轉向實驗性使用的環狀?；ｋ?，圖2揭示了催化劑環尺寸與反應活化能壘之間的關系。隨著催化劑環尺寸的增加，Cope重排的自由能勢壘減?。何瀛h7b的計算勢壘為19.8 kcal/mol，六元環7c的勢壘為18.8 kcal / mol，而七元環7d具有16.6 kcal/mol的勢壘。七元環催化劑的勢壘幾乎等于無環催化劑的勢壘，無環催化劑的勢壘旨在在沒有環施加的幾何約束的情況下對最佳幾何形狀進行建模。所有四個過渡態具有幾乎相同的鍵長：斷裂鍵為1.63?，而形成鍵的范圍為1.95至1.99??。

圖2.五環（綠色），六環（藍色），七環（紫色）和無環（黑色）酰肼催化劑催化的有機催化Cope重排的自由能圖

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接下來，研究人員通過計算和實驗研究了13 C同位素效應。圖3左側是在室溫下10 mol % HCl， 10 mol％催化劑7d在MeCN中的實驗結果。實驗上，Cope重排中形成鍵的兩個碳原子的最大動力學同位素效應（KIEs）為1.033和1.030，而斷裂鍵的兩個碳原子的KIEs為1.021和1.016。計算與實驗發現：最大的KIE（1.037和1.032）位于形成鍵的兩個碳原子上，而較大的KIE(1.011和1.013) 位于斷裂鍵的兩個碳原子上。這些KIE與速率限制的Cope重排一致，更具體地說，具有早期締合過渡態。此外，它們與限速步驟中亞胺離子的形成不一致，因為在這種情況下，研究人員希望看到亞胺基碳上的KIE大，而在Cope重排中碳鍵斷裂和鍵形成的碳只有小KIE值。

圖3：七環酰肼催化劑的實驗（左）和計算出的（右）碳13動力學同位素效應

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結論

結合計算和實驗，第一次闡明了有機催化Cope重排的機理。量子力學計算和動力學同位素實驗證實，Cope重排是速率限制的，而不是亞銨的形成。該計算進一步解釋了酰肼催化劑如何通過由聯肼特性穩定的早期締合過渡態降低Cope重排的自由能勢壘。另外，計算表明，較大的酰肼環導致較低的自由能勢壘，因為較大的環能夠適應較小環無法容納的最佳過渡態幾何結構。特別地，反應的過渡態優選雜環的CN鍵近似垂直。實驗動力學研究支持計算結果，表明七元酰肼催化反應的速度是六元酰肼的十倍。理解該反應的機理是理解?；ｋ麓呋钠渌磻闹匾襟E。